癌症不再复发！《自然》同期两篇论文有望变革CAR-T疗法

2010年，5岁女孩Emily White确诊得了急性淋巴细胞白血病（ALL），这是进展最快、最凶险的癌症之一。接受大量化疗后，她的疾病得到了暂时控制，但最终还是复发了。绝望之际，她在2012年参加了费城儿童医院的一项临床试验，成为接受嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的首位患者。至今，Emily已超过10年没有复发，开启了癌症治疗史上的一段传奇。

2017年，美国FDA批准了人类历史上首款CAR-T细胞疗法，用于治疗复发性/难治性急性B淋巴细胞白血病。

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尽管CAR-T细胞疗法让许多患者像Emily一样获得了新生，但还有大约50%的ALL患者在CAR-T治疗后的第一年复发，代表了细胞免疫疗法下一阶段亟需解决的问题。为什么接受了同样的治疗，有些患者能得到长期完全缓解，有些患者仍会复发？他们的CAR-T细胞有哪些决定性的差异？找到关键的分子特征，有望帮助更多患者摆脱癌症复发的阴影。

围绕这个问题，美国耶鲁大学、费城儿童医院、克利夫兰诊所与瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的研究人员合作展开了探索。在近期的《自然》杂志上，研究团队同时发表了两篇论文报告了他们的发现。

研究发现来自于重要的临床样本。CAR-T细胞疗法的过程概括来说需要先从患者的身体里分离出一种叫做T细胞的免疫细胞，然后在体外对其进行基因改造，给这些细胞“装上”识别癌细胞的嵌合抗原受体，然后把改造后的细胞输回患者体内。在当年的CAR-T细胞治疗ALL的临床试验中，基因改造后的CAR-T细胞大部分被输回了患者体内，但有一小部分被保存下来用于研究分析。

此次的研究中，科学家们就对其中82名ALL患者和6名健康对照供体的近70万个CAR-T细胞进行了单细胞分析，并创建了一份基因表达图谱。

▲利用来自82名患者和6名健康对照的近70万个CAR-T细胞构建单细胞图谱（图片来源：参考资料[1]）

根据这份独特的图谱，研究人员发现，长期完全缓解的ALL患者（平均维持8.4年无复发缓解）确实有特殊之处：他们的CAR-T细胞表现出更强的2型免疫反应特征，分泌的多种2型细胞因子显著更高。

这个结果出乎研究者的意料。因为传统上认为CAR-T细胞疗法主要是以1型免疫反应为中心，而2型免疫反应主要介导抗寄生虫免疫以及哮喘、湿疹等过敏性反应，通常被认为在对抗癌细胞方面不起作用。典型的2型细胞因子如白细胞介素4（IL-4）甚至被认为有促进肿瘤生长的作用。

然而此次对临床样本的分析却提示，增强CAR-T细胞的2型免疫功能可以提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性。

在第二篇论文中，研究团队着重从机制上探索了2型免疫反应为何能增强免疫疗法的效果。他们通过临床前动物模型发现，使用一种经过改良的2型细胞因子IL-4融合蛋白（Fc-IL-4）可以增强CAR-T疗法或免疫检查点阻断剂的效果，提高肿瘤小鼠的治愈率。

实验结果显示，Fc-IL-4能直接作用于肿瘤内的CD8 T细胞，调节其代谢，帮助耗竭的T细胞补充能量，从而恢复它们的抗肿瘤活性。

研究人员指出，1型和2型免疫反应就像“阴”和“阳”，当前的免疫疗法都是以1型免疫反应为中心，而新的发现表明，2型免疫可以用来增强现有的免疫疗法，推动开发下一代癌症免疫疗法。

参考资料：

[1] Zhiliang Bai et al., (2024) Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07762-w

[2] Bing Feng et al., (2024) The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07962-4

[3] Unexpected immune response may hold key to long-term cancer remission. Retrieved Sep. 27, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1059314