儿童青少年弥漫性毒性甲状腺肿抗甲状腺药物的治疗现状和争议

本文来源：中华实用儿科临床杂志, 2024,39(10) : 797-800.

弥漫性毒性甲状腺肿(Graves′ disease，GD)是一种复杂的自身免疫性疾病，是遗传、性激素、感染、精神创伤和高碘暴露等环境多种因素共同作用的结果，是碘摄入充足地区甲状腺功能亢进最常见的病因，在儿童青少年甲状腺功能亢进中占比约95.0%。儿童患病率为0.02%，在全年龄组GD患者中占1%～5%，因此儿童青少年GD的大型临床研究和科学证据较少。合理的治疗对于实现GD患儿的甲状腺功能状态正常化至关重要，不仅可以保证儿童正常健康生长、发育，也可以避免重度甲状腺功能亢进潜在的严重危及生命的并发症。现阶段儿童GD的主要治疗方式有抗甲状腺药物(antithyroid drug，ATD)、放射性碘和手术治疗，每种治疗方式各有利弊。放射性碘和手术治疗通过破坏大部分甲状腺组织，减少甲状腺激素合成，但是放射性碘治疗是否存在癌变风险目前尚无统一定论，而手术治疗有发生喉返神经损伤和低钙血症的风险，上述2种方式均有可能引起永久性甲状腺功能减退。相较于上述2种方式，目前临床首选ATD治疗，但仍有缓解率低、复发率高和不良事件发生率高的缺点。现就ATD治疗儿童GD的治疗现状与争议进行综述，提高对临床儿科医师对儿童GD行ATD治疗和随访的认识。

1ATD药物简述

临床常用的ATD有甲巯咪唑(Methimazole，MMI)和丙基硫氧嘧啶(Propylthiouracil，PTU)，其作用机制为抑制甲状腺过氧化物酶对甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化，从而抑制甲状腺激素的生物合成。此外，PTU还可抑制肝脏和外周组织5′-脱碘酶活性，减少四碘甲状腺原氨酸(tetraiodothyronine，T4)向三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)转化。从药效和不良反应(adverse events，AEs)来看，MMI比PTU更适用于成为首选的起始药物：(1)PTU具有肝毒性，数据显示PTU是儿童青少年药物性肝衰竭的第3大常见原因，占药物相关肝移植的10.0%；(2)MMI疗效更好，其效力较PTU高10余倍，能快速恢复甲状腺功能正常化，MMI达早期缓解[游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)和游离四碘甲状腺原氨酸(free tetraiodothyronine，FT4)恢复正常水平]的时间早于PTU，3个月内早期缓解率高于PTU；(3)MMI半衰期长，顿服的依从性高。因此，美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)、日本甲状腺协会(Japan Thyroid Association，JTA)和欧洲甲状腺协会(European Thyroid Association，ETA)的治疗建议指南均推荐首选MMI治疗儿童GD。然而，相较于成人，儿童GD治疗疗程长，缓解率低，且复发率高。现主要讨论MMI治疗儿童GD的剂量、疗程和不良反应等。

MMI治疗有2种方案：剂量滴定法和阻断替代法。滴定法是指将MMI剂量从初始剂量逐渐降低调整到维持甲状腺功能正常状态的最低剂量，而阻断替代法是采用足量、固定剂量MMI治疗，待甲状腺功能恢复正常后联合左甲状腺素治疗。2种方案的复发率接近，但阻断替代法的不良反应发生率高于滴定法，因此目前ATA、JTA和ETA指南均不建议应用阻断替代法治疗GD。

2MMI治疗争议

尽管MMI用于治疗GD已有80余年，但仍有较多未解难题和争议，临床诊疗实践的实施与目前的治疗指南存在差异，其最佳起始剂量、维持剂量、治疗持续时间和停药时机等问题尚无统一标准，且与成人存在差异，仍有待进一步研究。

2.1MMI治疗起始剂量

MMI治疗的起始剂量尚未达成统一共识，指南推荐起始剂量有降低趋势。目前国内临床实践中推荐MMI起始剂量为0.5～1.0 mg/(kg·d)，而2016年ATA、2013年巴西内分泌和代谢学会以及2016年JTA推荐的起始剂量为0.2～0.5 mg/(kg·d)，2022年ETA推荐起始剂量降至0.15～0.30 mg/(kg·d)。尽管上述指南均有MMI推荐起始剂量，但不同国家医师使用的起始剂量并非指南推荐剂量，且存在差异，北美、伊朗、法国、泰国和韩国等国学者的相关文献报道中，起始剂量分别为0.25～1.0 mg/(kg·d)、0.25～0.50 mg/(kg·d)、0.4～0.8 mg/(kg·d)、0.2～0.8 mg/(kg·d)和0.5～1.0 mg/(kg·d)。2020年针对JTA会员在GD治疗中的实际用药情况调查结果显示，儿科病例中仅9.0%的医师选择根据体重计算的起始剂量[0.2～0.5 mg/(kg·d)]，超半数医师(53.3%)使用的起始剂量为15 mg/d。据报道，约87%～100%的ATD儿童治疗1～2个月内可实现早期缓解，但起始剂量

MMI起始剂量与年龄、症状、体征和生化严重程度有关，应具有个体差异性，美国国家儿童医疗中心的研究表明，MMI起始剂量与年龄有关，7岁以下儿童需要更高的起始剂量和更长的治疗疗程才能使甲状腺功能正常。GD病情严重程度的判断标准尚未统一，国内尚无明确的剂量分层研究。ETA和JTA儿童青少年GD治疗指南和相关疗效研究中，主要选用FT4水平作为判断疾病严重程度的标准(表1)。在不考虑严重程度的情况下，大剂量组[>0.5 mg/(kg·d)]早期缓解的时间显著早于小剂量组[

2.2MMI治疗维持剂量

MMI最小维持剂量也存在差异。ETA指南以及国内既往综述中建议儿童维持剂量通常为2.5～5.0 mg/d；ATA指南、巴西指南和法国共识中，MMI的维持剂量为5～10 mg/d；JTA指南推荐维持剂量为5 mg/d或5 mg隔日1次。不同疗效研究论著中提及的最小维持剂量有2.5 mg隔日1次、2.5 mg/d和2.5～5.0 mg/d。与起始剂量相同，维持剂量也具有个体差异，实际2.5～10 mg/d均可能为最低有效维持剂量，因此不能以单一剂量标准衡定是否达到维持剂量，治疗过程中若有临床和/或生化甲状腺功能亢进反复，则须提升维持剂量。

2.3MMI治疗持续时间和停药时机

目前没有明确的MMI治疗诱导缓解的最佳停药时间和具体标准，在甲状腺功能亢进临床体征消失、甲状腺功能恢复正常的情况下，MMI维持治疗1.5～2.0年，建议尝试停药，然而，这个治疗建议是从成人研究中得出的，可能并不适用于儿童。现阶段发布的儿童GD治疗指南建议治疗疗程长于成人的1.5～2年，ATA指南建议耐受ATD治疗的儿童，可延长ATD使用时间。ETA建议ATD治疗应该至少持续3年，并且缓解可能性较低的患儿需要5年甚至更久，JTA建议GD患儿ATD长期低剂量维持5～10年。根据现有的系统性评价文献报告，绝大多数患儿MMI治疗疗程为1.5～5.0年，其中1.5～2.5年和2.5～5.0年分别占比44.8%和41.4%。

MMI治疗停药时机有2种：(1)治疗有效停药；(2)ATD治疗不能缓解，症状迁延不愈者停药选择其他治疗方式。对于治疗有效停药，不同学者的选择时机不同，分析MMI治疗疗效的相关研究中，有研究者建议在MMI 1.25 mg/d的维持剂量下，甲状腺功能正常或甲状腺功能减低时可停药；也有研究者认为MMI维持剂量≤5 mg/d，甲状腺功能正常≥6个月时可停药。促甲状腺受体抗体(thyroid receptor antibody，TRAb)是MMI治疗GD缓解的标志物，但治疗时间与TRAb水平正常化率呈非线性关系。丹麦学者对MMI治疗成年患者的TRAb水平进行分析，结果示MMI治疗1年后50%～60%的患者进入促甲状腺激素受体自身免疫缓解期，治疗约2年后TRAb转阴率达最高。儿童的相关研究也发现MMI治疗2年后TRAb水平下降>50%的患儿停药18个月后的缓解率高于TRAb水平降低水平

3MMI治疗的临床挑战

MMI治疗儿童GD缓解率低。最近的一项系统评价表明，MMI治疗儿童青少年GD的长期缓解率为34.4%(95%CI：26.5%～53.5%)。GD的缓解与实现甲状腺功能正常有关，持续存在的甲状腺功能亢进导致自身免疫恶化，引起TRAb生成增加并持续加剧甲状腺功能亢进，MMI具有免疫抑制作用，可减少甲状腺细胞-免疫细胞信号传导，使患儿恢复到正常的甲状腺功能状态，因此，患儿保持甲状腺功能正常的时间越长，甲状腺自身免疫受控制的时间越长，MMI停药后的缓解率越高，MMI治疗1.5～2.5年、2.5～5.0年和5～6年后缓解率分别为24.1%、31.0%和43.7%。然而，对于部分儿童而言，长期低剂量MMI治疗可能并不增加缓解的机会，治疗达到一定持续时间后无更多获益，TRAb仍持续阳性，缓解率进入平台期。Léger等于2012年发表的一项前瞻性研究结果显示，治疗持续时间与缓解率呈"S"型分布，ATD治疗4、6、8和10年后，缓解率分别为20.0%、37.0%、45.0%和49.0%。同样的，Puttawong等研究结果表明，在ATD治疗5.3年后可达到最大缓解率。对儿童青少年GD治疗10年后的随访研究结果显示，ATD治疗10年后仍有23.0%～43.0%的患儿继续ATD治疗。在成人中，与儿童GD明确指出低剂量维持增加缓解率不同，更多的学者认为长期低剂量MMI治疗是成年GD患者预防复发终身有效的治疗方式，对是否能增加缓解率未统一认识。

儿童青少年GD停MMI后复发率高，停药后1年和2年内分别约有50.0%和70.0%的患儿复发。为了确定MMI治疗的最佳持续时间，学者们试图在诊断时确定可能预测复发的临床因素，结果显示起病年龄小(

越来越多的研究证据显示缓解率与治疗持续时间呈正相关，甲状腺功能稳定在正常水平后，小剂量MMI长期维持缓解率更高，适合MMI长期治疗的患儿包括：依从性高、维持剂量稳定、无药物相关不可耐受的AEs、有复发病史但希望避免最终治疗的患儿。儿童GD起病隐匿，易延误诊断，生理上儿童代谢旺盛，与成人用药差别大，起始低剂量用药往往使病情迁延不愈，长时间处于甲状腺功能异常状态，不利于儿童发育和健康，因此不推荐起始小剂量治疗。

4MMI相关AEs

有2.0%～36.0%的ATD治疗儿童出现至少1种药物相关可耐受或严重AEs。MMI治疗的AEs变化多样，年龄较小的儿童发生率更高，常见的有过敏(瘙痒性皮疹和荨麻疹等)、胃肠道反应和关节疼痛等，最常见的严重AEs为粒细胞缺乏症和肝损伤。虽然Azizi等研究表明，儿童和成人长期低剂量ATD治疗是安全的，大多数AEs发生在初始用药的3个月内，但也有研究发现AEs可发生于治疗的任何阶段，除治疗前3个月外，12～24个月也是AEs的高发时期。AEs的发生率呈剂量依赖性。研究显示，皮疹、粒细胞减少症和肝损伤的发生率均随起始剂量的升高而上升。目前尚未见关于复发患儿复治剂量与AEs的研究。

4.1粒细胞减少和粒细胞缺乏症

中性粒细胞减少症[外周血绝对中性粒细胞计数(absolute neutrophil count，ANC)

粒细胞缺乏症(外周血ANC

4.2肝损伤

甲状腺功能亢进会影响肝酶，包括转氨酶、γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶，37.0%～78.0%的患者由于疾病过程本身导致转氨酶升高。MMI治疗后多数患儿仅表现为转氨酶或胆红素轻度升高，为可逆性过程，极少引起严重肝损伤，成人GD患者中MMI诱导的重型药物性肝损伤的发生率为0.1%～1.4%。MMI引起肝损伤的发生机制尚未完全阐明，可能的机制有药物或其细胞毒性代谢产物对细胞的直接作用，或通过代谢物介导的免疫反应损伤肝细胞，或是氧化应激和线粒体功能障碍等诱导肝细胞凋亡。ATA指南中指出，PTU治疗患儿的血清转氨酶升高超过3倍正常上限需停用PTU，但对于MMI所致的肝损伤无明确停药指征，因此，MMI引起肝损伤的停药和减量上限，仍有待进一步研究和临床探索。

5小结

至今，儿童青少年GD的合理治疗仍是儿科内分泌领域有争议和挑战的问题。ATD治疗的最佳起始剂量、治疗持续时间、维持剂量、停药指征和长期预后的研究证据有限，现有研究的样本量小，随访时间不一，不能形成可供参考的临床指导建议，相关的个体化治疗策略多源于临床经验，停止治疗的决定基于个人/家长临床决定。理论上早期确定合适的剂量使甲状腺功能迅速且稳定地恢复正常状态，最大程度上避免AEs的发生对于儿童GD治疗具有重要意义。未来需更多的针对儿童GD的大样本临床研究，构建缓解和复发风险预测模型为MMI精准化个体治疗决策提供依据，进一步完善长期治疗和管理策略。