突破9年生存大关！五大新型疗法携手抗癌，剑指肺癌、儿童肿瘤等

癌症作为一种高度突变且复杂的疾病，一直是笼罩在人类健康之上的巨大阴霾。多年来，癌症治疗手段主要是手术、放疗、化疗、靶向药物治疗等，虽然这些手段有助于改善病情，但仍有大多数癌症患者会面临复发或转移问题，预后不佳。

不过值得欣慰的是，近年随着医学技术的不断进步，一系列令人振奋的抗癌新技术应运而生，包括免疫细胞疗法（CAR-T、TIL、TCR-T、NK细胞、CAR-NK、γδT细胞疗法等）、肠道菌群、硼中子疗法、质子疗法等，这些技术正在逐步改变我们对癌症治疗的认知和方法，仅提高了癌症治疗的效率和精确性，还减少了治疗副作用，提高了患者的生活质量，为癌症患者带来了前所未有的希望曙光！

一、CAR-T疗法：血液肿瘤的大杀器

CAR-T疗法是针对患者自身的T细胞进行基因改造，使其配备嵌合抗原受体(CAR)，从而使这些细胞能够精确识别和攻击癌细胞。与放化疗等传统癌症治疗不同，CAR-T 疗法是利用免疫系统的力量，来瞄准和摧毁癌细胞。2017年，FDA批准了首个用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的CAR-T。同年10月，FDA批准CAR-T用于治疗B细胞淋巴瘤，如今全球已有13款CAR-T产品相继获批，为之前无法治愈或复发的癌症患者带来了新的希望。

▼全球CAR-T临床试验靶点分布

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（一）CAR-T疗法暴击非霍奇金淋巴瘤，完全缓解率高达75%

在第65届美国血液学会（ASH）年会上，公布了一款新型CAR-T疗法——即AT101，治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的I期惊艳数据，本次共入组12例复发或难治性（r/r）B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，包括滤泡性淋巴瘤（3例）、漫大B细胞淋巴瘤（7例）、套细胞淋巴瘤（1例）。中位随访时间为9.3个月（1.5-16.5个月）。

结果显示：10例可评估疗效的患者，其客观缓解率（ORR）高达91.7%（95% CI，56.2–97.0）。而完全缓解率（CR）更是高达75%，中位总生存（OS）率达到82.5%（详见下图）。

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值得一提的是，6例接受较高剂量AT101（DL-3和DL-2）的患者，完全缓解率（CR）竟然达到100%。下图显示了一位患者（10号患者）在接受AT101治疗前、治疗1个月后的PET/CT图像对比，可见全身病灶明显消退，并显示出完全的代谢反应（详见下图）。

图1 该患者在AT101治疗前后的PET/CT对比图

二、TCR-T：实体瘤利器

TCR-T（即T细胞受体工程化T细胞疗法）是通过基因工程技术对T细胞进行改造，相当于在其上安装一个“精密的感知器”，使T细胞能精准识别肿瘤抗原，最终达到抗癌目的。TCR-T疗法可用于肝癌、宫颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、头颈部肿瘤等多款实体瘤的治疗，尤其擅长治疗人乳头瘤病毒（HPV）感染所致的宫颈癌、乙肝病毒相关肝细胞癌等。

▼早期TCR-T疗法覆盖的癌种及其对应靶点

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（一）转移性宫颈癌患者，无癌生存超9年

全球著名期刊《自然通讯》杂志，曾报道过一个“应用TCR-T治疗转移性宫颈癌，无瘤生存期＞9年”的轰动案例！这位幸运的患者于2011年确诊为HPV（人乳头瘤病毒）阳性转移性宫颈鳞状细胞癌，既往接受过包括根治性切除术、辅助化放疗在内的一系列标准治疗，但无一例外都失败了，病情仍继续进展，甚至出现了右侧骶髂关节转移性病灶。此时临床已无适合该患者的其他治疗方法了，不过万幸的是，该患者后续检查中发现，存在肿瘤抗原特异性TCR（10F04），故有机会入组接受MASCT（多抗原刺激细胞疗法）治疗，这是一种自体T细胞与树突状细胞（DC）相结合的免疫疗法。

该患者自2014年起，开始接受MASCT治疗，并表现出强烈的免疫反应。最终在多次治疗后，复查ECT（发射计算机断层扫描）显示，转移性骨肿瘤得到有效抑制（详见下图），且该患者已无瘤生存期超过9年！

▼该患者在MASCT治疗前后，ECT图像对比

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三、TIL疗法：潜伏在肿瘤组织内部的实体瘤重磅武器

肿瘤浸润淋巴细胞疗法（即TIL疗法）是从患者肿瘤组织中，找到“抗癌突破口”的一种特殊的T细胞免疫疗法。由于这些T细胞来源于患者自身的肿瘤组织，它们可识别癌细胞上的多个靶点，使癌细胞更难藏身；同时这些细胞回输到患者体内后，可在体内停留数十年，持续寻找并及时清除癌细胞，从而有助于预防癌症复发，主要用于肺癌、黑色素瘤、胆管癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、食道癌等多款实体瘤的治疗。

（一）超79%的转移性非小细胞肺癌患者，TIL治疗后肿瘤负荷减轻

《癌症探索》杂志近期报道了一项“应用Lifileucel治疗转移性非小细胞肺癌的2期IOV-COM-202（NCT03645928）惊艳临床数据”。本次共入组28例转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者，既往曾接受过包括抗PD-1/PD-L1抗体在内的2种（范围1-6）全身治疗。之后入组接受Lifileucel（首个获美国FDA批准的自体TIL疗法）回输治疗，中位随访时间为16个月。

结果显示：高达79.2%的患者，在Lifileucel治疗后，肿瘤负荷减轻。客观缓解率（ORR）达21.4%，其中1例患者幸运地获得了完全代谢缓解，另5例达到部分缓解。

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值得一提的是，其中1位患IV期肺黏液腺癌的41岁男性患者，对TIL细胞反应明显，反应持续时间从1.1+个月（TIL输注前），飙升至26.2+个月（TIL输注6周后）。并最终在TIL输注后12周，达到81%的部分缓解（PR）（详见下图）。

三大T细胞疗法招募进行中

好消息是，我国有多家癌症中心已启动CAR-T、TCR-T、TIL疗法的临床研究，包括但不限于血液肿瘤（如多发性骨髓瘤、B淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤等）、妇科恶性肿瘤（如宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌）、消化道肿瘤（如肝癌、胃癌、肠癌、胆管癌、食管鳞癌）、头颈部肿瘤（如鼻咽癌）、泌尿系统肿瘤（如肾癌、尿路上皮癌）、其他（如肺癌、黑色素瘤、乳腺癌等）。

患者可将近期病理检查、治疗经历、影像学及血液学检查结果等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估或了解详细的入排标准。

四、质子治疗：儿童肿瘤佳选，规避传统放疗并发症

质子治疗属于放射疗法的一种，但它使用的是带正电的亚原子粒子（即质子），来杀死癌细胞，它的速度远高于传统X射线，可更精确地瞄准肿瘤细胞，犹如一把“狙击枪”，可在精准打击癌组织的同时，最大限度地减少对邻近健康组织和器官的伤害，最终达到在抗癌的同时，尽可能减少放疗副作用、提高患者生活质量的目的。质子治疗可用于治疗颅咽管瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤等，尤其适用于儿童和年轻人，避免放疗可能会对儿童造成的严重伤害，如生长迟缓、智力低下、发育问题等。

（一）横纹肌肉瘤质子治疗后，5年总生存率高达78%

横纹肌肉瘤（RMS）约占所有儿科恶性肿瘤的5%是儿童和青少年最常见的软组织肉瘤，传统放疗因长期毒性，可能会造成放射诱发的癌症、儿童生长迟缓等不良反应。而质子治疗（PBT）可在提高治疗剂量的同时，保护周围健康组织免受辐射伤害。

一项“应用质子治疗横纹肌肉瘤的Ⅱ期临床试验”共入组57例横纹肌肉瘤（RMS）患者（包括眼眶RMS 19例、脑膜旁RMS 27例），入组接受质子治疗，中位随访时间为47个月。

结果显示：患者局部控制（LC）率高达81%；总生存（OS）率为81%（3年OS率） vs 78%（5年）；无事件生存率（EFS）为73%（3年） vs 69%（5年）。其中眼眶横纹肌肉瘤的效果更明显，5年EFS率高达92%。

▼左胚胎眼眶横纹肌肉瘤的等剂量传统光子放射治疗（PRT）vs质子治疗（PBT）对比图

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注：

红色代表——较高剂量，黄色和绿色代表——中间剂量，蓝色代表——较低剂量。

对比图a和b，在提供相同临床靶体积覆盖的同时，显然质子治疗（PBT）对邻近危险器官的辐射暴露显著降低。

五、硼中子俘获疗法：复发或难治性肿瘤的克星

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种将硼药物与中子束结合起来的肿瘤选择性粒子放射疗法，与使用X射线的传统放疗不同，BNCT疗法使用的是超热中子源（其光束强度低于传统放疗），来摧毁吸收硼的肿瘤细胞，可选择性地杀死癌细胞，同时最大限度减少对周围健康组织的损害。

硼中子俘获疗法号称最快30分钟左右（30～50分钟/次），即可杀死癌细胞，主要用于复发/难治性癌症的治疗，如头颈部肿瘤、黑色素瘤、乳腺癌等。

日本是世界上首个批准硼中子俘获疗法（BNCT）的国家，2020年世界上第一台硼中子设备获日本厚生劳动省批准，用于无法切除的晚期/复发性头颈部肿瘤的治疗。

（一）硼中子治疗1年内，黑色素瘤患者达完全缓解，且患指得以保留

皮肤恶性黑色素瘤的标准治疗是手术治疗，之后再根据临床分期决定，是否需要进行术后辅助治疗。然而，恶性黑色素瘤好发于四肢，根治性切除术势必会影响患者的肢体功能保留情况，严重影响其生活质量。因此，开发新型治疗方案，以替代手术治疗势在必行。而硼中子俘获疗法的出现，为渴望保留肢体功能的黑色素瘤患者，带来了一线曙光！

恶性黑色素瘤好发于四肢，传统的根治性切除术，势必会对患者肢体功能保留情况造成不可挽回的后果，而硼中子俘获疗法（BNCT）的出现，为渴望保留肢体功能的黑色素瘤患者带来了新的曙光！

日本近期报道了一个“应用BNCT治疗肢端皮肤恶性黑色素瘤，成功保留患指”的案例。这位72岁的女性左手第二根手指确诊为原位恶性黑色素瘤，肿瘤大小约为20×12 mm，患指的指甲已自行脱落，但该患者尚无淋巴结或远处转移，遂入组接受了硼中子俘获疗法（BNCT）治疗。

结果显示：患者在治疗第183天（6个月以内），达到部分缓解（PR）；治疗第365天（12个月内），奇迹般获得了完全缓解（CR）（详见下图）。并且在12个月的随访期间，未见复发。

▼该患者在硼中子治疗前后，肿瘤随时间变化的对比图

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六、小编寄语

癌症作为一种高度突变且极度狡猾的疾病，目前很难仅依靠单一疗法，达到预期治疗效果。现阶段理想的抗癌治疗，是依托于权威医院和权威专家的早期规范诊断，并在传统治疗（入手术、放化疗）的基础上，根据患者自身情况、疾病特点、经济状况等，辅以免疫细胞疗法、靶向药物、硼中子俘获疗法、质子治疗等抗癌新药/新技术，以预防癌症复发或转移、尽可能延长生存期、提高患者的生存质量。

对现阶段治疗方案不满意的患者，可将近期影像及病理检查报告、治疗经历等，提交至全球肿瘤医生网医学部，详细评估病情，或了解更多抗癌新药/新技术的最新资讯。

七、参考资料

[1]Wang C,et al.CAR-T cell therapy for hematological malignancies: History, status and promise[J]. Heliyon, 2023, 9(11).

https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(23)08984-3

[2]Long J,et al.HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice[J]. Nature Communications,2024, 15（1）: 1-13.

[3]Zhang,Y,et al.Safety and efficacy of a novel anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell product targeting a membrane-proximal domain of CD19 with fast on- and off-rates against non-Hodgkin lymphoma: a first-in-human study.Mol Cancer,200 (2023).

[4]Schoenfeld AJ,et al.Lifileucel, an Autologous Tumor-infiltrating Lymphocyte Monotherapy, in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer Resistant to Immune Checkpoint Inhibitors.Cancer Discov.2024 Apr 2.

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-1334/742106/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-infiltrating?searchresult=1

[5]Igaki H,et al.Acral cutaneous malignant melanoma treated with linear accelerator-based boron neutron capture therapy system: a case report of first patient[J]. Frontiers in Oncology, 2023, 13: 1272507.

[6]https://corregene.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=10