Cancer Cell：杨增杰团队开发基于甲状腺激素的儿童脑肿瘤分化治疗新策略

编辑丨王多鱼题图丨Pixabay髓母细胞瘤（MB）是儿童中最常见的恶性小脑肿瘤，目前认为髓母细胞瘤形成是在小脑神经元发育的早期胚胎阶段。MB至少包含四个分子亚型：WNT、Sonic Hedgehog（SHH）、Group 3和Group4。每个亚型都表现出独特的临床表现和遗传特征。目前髓母细胞瘤的治疗包括多模式疗法，如手术后进行放疗和化疗。尽管采取了如此积极的治疗，但总体生存率仍然不如人意。由于当前治疗对发育中大脑的毒性，患者在治疗后终生伴随各种并发症，包括智力障碍、继发性恶性肿瘤、内分泌疾病和听力损伤。因此，迫切需要更有效且毒性更低的治疗方法来治疗MB， 从而提高生存率，改善生活质量。前期研究揭示了MB生物学的一个关键方面：MB肿瘤细胞能够被诱导终末分化，这一过程表现为分化的肿瘤细胞能不可逆地退出细胞增殖周期以及肿瘤形成潜力的丧失。这表明诱导MB肿瘤细胞的终末分化可能成为一种有效的治疗策略。然而，要充分利用这一生物学特性，必须彻底理解控制MB肿瘤细胞分化的分子机制。甲状腺激素（TH）对于胎儿和出生后中枢神经系统的发育至关重要。TH的活性形式3,5,30-三碘-L-甲状腺原氨酸，即T3，主要通过与核甲状腺激素受体（TR）的相互作用调节细胞分化与基因表达之间的相互作用, 直接影响细胞增殖。甲状腺功能减退症是MB患者中普遍存在的内分泌障碍，主要被认为是由于积极的肿瘤治疗，尤其是全脊柱照射所致。然而，甲状腺功能减退在MB致病性中的作用未被研究过。2024年8月12日，美国Fox Chase癌症中心杨增杰教授团队（博士后杨一峻为论文第一作者）在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells 的研究论文。该研究阐明了髓母细胞瘤（MB）肿瘤细胞终末分化的机制，并首次建立了甲状腺激素信号传导与MB进展之间的联系——证实通过促进肿瘤细胞分化可以后效地抑制MB进展。这一发现为T3作为一种有前景的治疗手段提供了有力的理论依据和实验基础。综上所述，该研究首次确立了TH/TRα1/EZH2/NeuroD1信号轴及其在促进肿瘤细胞终末分化和MB发病中的关键作用，提示甲状腺功能减退能够促进MB的发病。研究结果强调了在MB治疗中常规评估TH水平和甲状腺功能减退的重要性。此外，MB患者中普遍存在的甲状腺功能减退症进一步支持了将T3作为MB治疗的观点。杨增杰教授实验室长期从事髓母细胞瘤；胶质瘤；肺癌、乳腺癌脑转移瘤等脑肿瘤相关分子机制和临床转化研究。实验室目前经费充足，计划招收博士后，欢迎对研究有浓厚兴趣的同学加入。详情参见：https://yangresearchlab.org论文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00273-3

关键词： cancer 杨增 甲状腺激素