儿童和青少年 Graves 病知多少

在儿童和青少年的健康世界里，有一种疾病值得我们特别关注，那就是 Graves 病。Graves 病是目前儿童甲状腺功能亢进最常见的病因。它是由结合促甲状腺素受体的自身抗体刺激甲状腺生长与甲状腺激素过度生成引起的。

一、病因探秘

1. 自身免疫机制

Graves 病主要与刺激性促甲状腺素受体抗体有关。这种抗体就像是一个调皮的“小捣蛋”，刺激着甲状腺不断产生过多的甲状腺激素。同时，遗传因素在其中也扮演着重要角色，约 80%的 Graves 病风险都归因于遗传因素呢。另外，一些接受造血干细胞移植后的儿童也可能出现 Graves 病，这被称为 Graves 免疫重建炎症综合征，其发生机制可能是 T 细胞植活过程中出现免疫失调，随后 B 细胞产生了促甲状腺素受体抗体。

2. 相关疾病影响

许多患有 Graves 甲亢的儿童和青少年都有自身免疫性甲状腺疾病家族史。而且，这类患者本身发生其他自身免疫性内分泌疾病（如糖尿病、乳糜泻、原发性肾上腺功能减退症等）和非内分泌自身免疫疾病（如白癜风、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力等）的概率也会增加。21 - 三体综合征（唐氏综合征）和 Turner 综合征患儿发生 Graves 病的风险也比普通儿童要高。

二、临床表现多样

1. 甲状腺毒症的一般症状和体征

- 心血管方面：甲亢会让孩子的心输出量增加，表现为心率加快、脉压变宽、外周血管阻力降低。虽然心房颤动在儿童中罕见，但在成人甲状腺毒症患者中却比较常见，儿童也可能出现类似成人的二尖瓣脱垂。同时，血清总胆固醇和 HDL - C 水平通常会较低。

- 胃肠道：孩子会食欲增加，但体重却不增甚至减轻。这主要是因为产热增加，以及胃肠道运动增加导致便次增多和吸收不良。不过别担心，经过治疗，体重是可以恢复的。但如果治疗后孩子还是吃很多，就可能导致体重过度增加哦。

- 眼部：所有类型的甲亢儿童都常出现凝视和上睑迟落，而 Graves 病的孩子还会有眼球突出和眶周水肿。所以，如果看到孩子有这些眼部症状，可要警惕 Graves 病哦。

- 运动障碍：常见发抖和震颤，深腱反射显示活动过度，甚至可能出现共济失调和舞蹈病。

- 认知功能障碍：年龄很小的甲亢患儿可能出现神经发育延迟，比如言语和语言延迟等，不过在甲亢治疗后这些症状会有所改善。

- 周围神经系统：孩子可能出现近端肌无力，伴肌肉质量减少和肌肉收缩效率下降。在罕见情况下，还可能出现重症肌无力和胸腺增大。另外，低钾血症性周期性瘫痪也可能与甲亢有关，尤其是在东亚裔青春期男孩中。

- 骨：甲状腺激素会刺激骨吸收，导致骨皮质孔隙增加和骨小梁骨量降低。血清碱性磷酸酶和骨钙素浓度会较高，提示骨转换增加。这就使得慢性甲亢患者的骨质疏松和骨折风险增加。

- 皮肤：甲亢患者的皮温会因血流增加而较高，皮肤也会因角蛋白层减少而较光滑。出汗也会因产热而增加。孩子可能出现甲剥离、甲软化和毛发变细。当存在自身免疫性疾病时，可能发生白癜风和斑秃。而皮肤病变（胫前黏液性水肿）在成人 Graves 病中比较典型，但很少见于儿童。

2. 对生长发育的影响

- 生长：患儿会出现生长加速伴骨骺成熟提前。但生长加速的程度通常不大，取决于诊断前甲亢的持续时间。采用抗甲状腺药物治疗时，患儿的身高增长速度和骨龄会更接近正常水平。

- 青春期：甲亢似乎不会改变青春期发动的年龄和达到青春期阶段的年龄。已过月经初潮的女孩可能发生月经稀发或继发性闭经，常见无排卵月经周期。甲亢患者的性激素结合球蛋白水平升高，可导致女孩血清雌二醇和男孩血清睾酮水平升高。但患者的非结合或游离激素水平下降。

3. Graves 病的其他特征性表现

- Graves 眼病：甲状腺毒症儿童如果出现眼球突出或眼肌功能障碍等眼部表现，基本都表明其基础病因是 Graves 病。50% - 75%的 Graves 病儿童有 Graves 眼病的某些特征，但症状往往比成人更轻。眼病在吸烟患者中更常见。

- 甲状腺肿：大多数 Graves 甲亢儿童有弥漫性甲状腺肿，表面平滑，呈肉样质地，无可触及结节。较大甲状腺肿可能引起吞咽困难和气管受压。

三、诊断与治疗

如果儿童出现相关症状，结合病史和体格检查，再通过血清甲状腺功能检查、甲状腺自身抗体检测等可以进行诊断。

四、治疗选择需谨慎

① 抗甲状腺药物（ATD）

- ATD 是儿科患者较为常用的治疗方式。甲巯咪唑（MMI）是推荐药物，剂量一般为 0.25 - 1.0mg/(kg·d)。而丙硫氧嘧啶（PTU）副作用发生率更高且更严重，不建议作为初始治疗，只有在 MMI 治疗引起轻微副作用且患儿不适合放射性碘（RAI）或手术时才考虑使用。

- 治疗前要进行检查和咨询，包括白细胞计数和分类计数，以及血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素浓度等。同时，要告知育龄期青少年女性妊娠期使用 ATD 有致出生缺陷风险。

- 初始用法用量要根据临床严重程度、甲状腺肿大小和生化指标来确定。轻度甲亢、甲状腺肿较小及血清游离甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）轻度升高的孩子，可采用较低剂量约 0.25mg/(kg·d)开始治疗；症状更严重、甲状腺肿较大及激素升高更显著的孩子，则用较高剂量 0.5 - 1.0mg/(kg·d)。7 岁以下儿童通常也需要较高剂量。MMI用药通常一日1次，但经验显示分两次给药对重度甲亢患儿可能更有效。MMI有5mg和10mg的片剂，因此我们会对剂量取近似值以使用整片或半片药物。

儿童和青少年 Graves 病患者停药有两种方法：

1️⃣剂量调整法

1. 随着甲亢改善逐渐降低抗甲状腺药物（ATD）剂量至可维持正常促甲状腺激素（TSH）、游离 T4 和总 T3 的水平。

2. 如果低剂量（如甲巯咪唑 2.5 - 5mg）能维持甲状腺功能正常，可停药并密切监测。

3. 该方法的 ATD 疗程通常为 2 - 5 年，部分患者疗程更短或需持续治疗长达 8 - 10 年。

4. 多项研究证实长期治疗可改善缓解率。

2️⃣抗促甲状腺素受体抗体滴度法

1. 可单用或联合抗促甲状腺素受体抗体（TSHR - Ab）滴度判断是否停用 ATD。

2. TSHR - Ab 阳性患者缓解可能性低，推荐抗体持续阳性的患儿继续治疗。

3. TSHR - Ab 阴性患儿缓解率高，但该抗体并非最佳预测指标。

4. 如果决定停止 ATD 治疗，应在 4 - 6 周后复查甲状腺功能，后续 1 年内每 3 - 4 个月复查 1 次。

②放射性碘（RAI）

- 大多数患者经 RAI 治疗后可实现永久治愈，但会处于甲状腺功能减退状态，需要终生甲状腺激素替代治疗。虽然理论上存在放射暴露风险，但小型儿童研究显示远期癌症风险并未增加。RAI 一般用于 ATD 治疗后未能实现永久缓解或因严重不良反应必须停用 ATD 的儿童，也可作为 10 岁以上儿童的初始治疗。

③ 手术

- 手术能最快缓解甲亢，且无放射暴露风险。但术后患者也会处于甲减状态，需要终生甲状腺激素替代治疗。甲状腺近全切除术对儿童同样安全有效。

五、辅助治疗有讲究

1. β肾上腺素能受体阻滞剂

- 对于有显著肾上腺素能过度活跃症状如心悸和震颤的患儿，可使用β受体阻滞剂，如阿替洛尔或普萘洛尔，直到甲状腺激素水平经 ATD 治疗恢复正常。建议选择阿替洛尔1-2mg/(kg·d)，阿替洛尔给药一日1次，具有心脏选择性。普萘洛尔的剂量为0.5-1.0mg/(kg·d)，每日分3次或4次给药。

2. 左甲状腺素辅助治疗（不推荐）

- 不建议在 ATD 治疗期间辅助使用左甲状腺素，因为这会使医生更难判断何时病情缓解可停用 ATD，且联合治疗患者可能大剂量用 ATD，增加副作用风险。

3. 碘剂

- 碘剂偶尔用作重度甲亢的辅助治疗或甲状腺手术的过渡性治疗。但解除时间无法预测，仅用作不能使用 ATD 时的过渡性治疗，且需仔细监测甲亢复发。

4. 甲状腺眼病的治疗

- 儿童和青少年甲状腺眼病往往较轻，很少需要糖皮质激素、利妥昔单抗、放疗或手术。胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)受体拮抗剂替妥木单抗(teprotumumab)可能适用于存在中至重度甲状腺眼病的成人患者，该药会抑制IGF-1信号，儿童禁用。

六、ATD不良反应要警惕

1. 严重不良反应

- 包括粒细胞缺乏、血管炎、肝炎和肝衰竭。PTU 或 MMI 治疗的粒细胞缺乏发生率为 0.1% - 0.5%，MMI 治疗风险呈剂量相关性，PTU 则无此关联。抗中性粒细胞胞质抗体多见于 PTU 治疗，PTU 经治患儿的重症肝炎和肝衰竭发生率也较高。

2. 轻微不良反应

- 有丘疹性或荨麻疹性皮疹、关节痛、恶心和味觉异常等。PTU 治疗的发生率高于 MMI。

当出现发热性疾病或咽炎时，应立即停用 ATD 并检测白细胞计数和分类计数。出现严重不良反应应立即停用 ATD，改用 RAI 或手术。如果患者怀孕，妊娠早期可使用 PTU，妊娠中期可考虑重新使用 MMI。

七、预后与监测

无论选择哪种治疗方法，所有患者都需要终生监测。因为随时可能出现甲亢复发或甲减，尤其是有 Graves 病史的女性，其后代在胎儿或新生儿期发生 Graves 病的风险升高。

基础代谢率通常采用脉率和脉压来计算，计算公式为：基础代谢率%=（脉率+脉压）-111。

基础代谢率是指人体在清醒而又极端安静的状态下，不受肌肉活动、环境温度、食物及精神紧张等影响时的能量代谢率。

正常值为±10%;增高至+20% ~30%为轻度甲亢，+30% ~60%为中度，+60%以上为重度。

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