儿童使用头孢曲松，用前这4点一定要注意！

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撰文 | 张宇

头孢曲松属于第三代头孢菌素，对大多数革兰阳性菌和阴性菌都有强大的抗菌活性，广泛用于敏感致病菌所致的下呼吸道、胆道、腹腔、尿路等感染。头孢曲松在人体内不被代谢，40%-60%自尿中排出，11%-65%自胆道排出。儿童使用前以下4点一定要注意！

01

黄疸

头孢曲松钠说明书中明确提示[1]，头孢曲松钠可将胆红素从血清白蛋白上置换下来，患有高胆红素血症的新生儿（尤其是早产儿）可能发展成核黄疸，应慎用或避免使用本品。但国家中心病例报告数据库资料显示，临床上存在新生儿高胆红素血症使用头孢曲松钠的情况[2]。

02 含钙溶液存在配伍禁忌

头孢曲松钠与含钙溶液存在配伍禁忌[1]。原因在于注射用头孢曲松钠（溶液中以酸根形式存在）极易与Ca2+发生反应，形成不溶性微粒，阻塞毛细血管，严重可致死亡。国家中心病例报告数据库资料分析提示，头孢曲松钠严重不良事件主要表现为过敏反应，特别是过敏性休克。同时强调，使用本品时停用一切含钙制剂，尤其是不能将头孢曲松钠溶于复方氯化钠、复方乳酸钠、葡萄糖酸钙等含钙溶液中，也不能在短时间内（48小时内）使用含钙的药物。同时注意应在药品配制后立刻使用[2]事实上，注射用头孢曲松钠和葡萄糖酸钙序贯输注或冲管后使用，或者通过不同的静脉通路使用都是不推荐的。研究表明[3]血浆头孢曲松浓度水平与血清钙浓度变化相关，高浓度的头孢曲松是影响血清钙浓度降低的独立风险因素。高血钙患者（血钙>2.6mmol/L），特别是甲状旁腺危象患者（血钙>4mmol/L），如需使用头孢曲松钠，使用前应该测定血清钙离子浓度，≥1.35mmol/L时，风险较大，应避免使用；如果合用含钙制剂（包括口服），应增加水分的摄入，以稀释尿液中的钙离子浓度，从而降低使用风险[4]。此外，头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍，存在理化性质改变的风险，进而降低药效和引起更多药物不良反应（ADR）。同瓶加入地塞米松不足以完全预防头孢曲松钠的过敏反应[5]。

03 化脓性脑膜炎，头孢曲松一定需要长疗程？

查阅国内外指南/共识[6,7]均推荐：儿童细菌性脑膜炎时，头孢曲松100mg/kg/d，q12h1次，疗程多为7-14天。

《柳叶刀》上发表一篇多国、双盲、安慰剂对照、随机等效性研究[8]，纳入2个月至12岁患有肺炎链球菌、B型流感嗜血杆菌或脑膜炎奈瑟菌引起的化脓性脑膜炎儿童，研究了头孢曲松治疗5天与10天的效果。

结果：分析随机分配到研究组的1027名儿童中的1004名；496例接受头孢曲松治疗5天，508例接受10天治疗。在5天治疗组中，两名儿童（一名感染艾滋病毒）病情复发；10天治疗组没有复发，两个研究组也没有出现细菌学失败。两组的抗生素治疗副作用都很轻微且相似。

结论：对于超过新生儿年龄组、患有由肺炎链球菌、B型流感嗜血杆菌或脑膜炎奈瑟氏菌引起的化脓性脑膜炎的儿童，如果头孢曲松治疗第5天病情稳定，则可以安全地停用抗生素。因此，儿童化脓性脑膜炎，是否需要长疗程，有待进一步多中心大样本研究。

04 胆囊假性结石

一项针对2007年1月-2017年6月间国内公开发表的有关注射用头孢曲松钠376例ADR病例文献报道进行回顾性分析[9]。

结果显示：过敏性休克、胆结石、泌尿系统结石在说明书中风险提示不足。超剂量用药是结石发生的风险因素。同时，建议临床应尽量选用氯化钠注射液做溶媒，因头孢类药物与偏酸性的葡萄糖溶液配伍导致自身分解，不但增加致敏机会，还会降低头孢类药物的抗菌效果。

临床应尽量选用pH近中性的氯化钠注射液进行配制和输注头孢曲松钠。虽然头孢曲松说明书中将胆囊症状性头孢曲松钙盐沉积标注为罕见不良反应，但是根据文献报道的情况，该不良反应在儿童中的发生率约25%[13]。

一项FAERS研究（美国FDA不良事件报告系统）[10]，挖掘分析真实世界中儿童使用头孢曲松的药物不良事件（ADE）信号，提取2004年第一季度至2022年第三季度以头孢曲松为首要怀疑药物的0-17岁儿童的ADE报告；

结果显示：发生频次前三位ADE分别为急性肾损伤、胆石症和肾后性肾衰竭；信号强度前三位ADE分别为肾后性肾衰竭、输尿管结石和血管内溶血。2007年7月头孢曲松说明书更新后，头孢曲松所致儿童结石类ADE在全部ADE中所占构成比由5.88%降至5.61%。

▌（1）关联性评价

根据患者实际情况，可采用诺氏评估量表作[11]ADR评价，按照设定好的10个问题，依次作答，并给出各项评分。图源来自文献[11]一项系统评价[12]，确定头孢曲松在儿科患者中的安全性，结果显示：发现消化道反应是头孢曲松在儿科患者中最常见的不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐等；其次是肝胆毒性如胆石症、胆汁淤积和肝功能损伤等；其中胆石症和免疫性溶血性贫血，是儿科患者最严重的不良反应和致头孢曲松停用最常见的原因。[9,13]头孢曲松以原形经胆道排泄的比例较高，胆汁浓度可达血清浓度的20-150倍。头孢曲松钠解离后的阴离子与钙离子亲和力较高，易在胆囊及肾集合系统内形成不溶性头孢曲松钙盐沉淀物而形成结石，最终发展为头孢曲松诱导的假性结石。一般情况下，假性结石发生在头孢曲松治疗的4-22d（平均9d），并在停药后3-63d（平均15d）自发消失[13]。并不是所有使用头孢曲松的患者都会有假性结石形成，这说明头孢曲松胆囊假性结石的形成存在个体差异或者有一定的危险因素[13]。研究也发现[9]，正常剂量的注射用头孢曲松钠在尿液中解离后，钠离子与游离的钙离子发生置换，生成头孢曲松钙，产生针状结晶并聚合逐步形成结石。其他导致胆囊结石的高危因素[13]有：每日高剂量给药（每日超过2g）、长期给药、单次输注时间太短、禁食和卧床、低蛋白血症和肾功能损害、川崎病等。

▌（4）胆囊假性结石处理

胆囊假性结石是由头孢曲松钠沙粒样钙盐沉积而成，多数停药后自行消失，也称可逆性结石或假结石症，具自限性。发现胆结石时不宜首选手术切除，须询问患者用药史，先停药保守治疗，观察10-30天后复查[9]。临床应加强对有结石高危因素患者的监测，尽量避免大剂量、高浓度或长期用药，必要时停用该药。

参考文献：

[1] 注射用头孢曲松钠药品说明书

[2] 药品不良反应信息通报（第14期） 警惕头孢曲松钠的严重过敏反应、头孢曲松钠临床使用中应注意的问题 https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/yjjsh/ypblfytb/20080710163801274_3.html

[3] 高义玲,岳慧杰,齐谢敏等.血浆头孢曲松浓度与血清钙浓度变化的相关性分析[J].医学研究与战创伤救治,2023,36(03):253-256.

[4] 林金华,周艳芳,凌丽燕等.头孢曲松钠与不同浓度含钙溶液混合后钙离子浓度的变化研究[J].中国药房,2013,24(09):790-793.

[5] 李永辉,王芳,郭瑞锋等.1289例注射用头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍不良反应分析[J].中国药房,2019,30(17):2399-2403.

[6] 中华医学会儿科学会分会神经学组.儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识［J］. 中华儿科杂志,2019,57(8):584-591.

[7] Le Saux N; Canadian Paediatric Society, Infectious Diseases and Immunization Committee. Guidelines for the management of suspected and confirmed bacterial meningitis in Canadian children older than one month of age. Paediatr Child Health. 2014 Mar;19(3):141-152.

[8] Molyneux E, Nizami SQ, Saha S, et al. 5 versus 10 days of treatment with ceftriaxone for bacterial meningitis in children: a double-blind randomised equivalence study. Lancet. 2011 May 28;377(9780):1837-1845.

[9] 王芳,李永辉,郭瑞锋等.376例注射用头孢曲松钠不良反应的文献分析[J].中国药物警戒,2019,16(05):289-292.

[10] 张烨,张远,杨明华等.基于FAERS对儿童使用头孢曲松的不良事件分析[J/OL].中国新药与临床杂志:1-10[2024-01-15]

[11] 郑飞跃,吴燕,饶跃峰等.诺氏评估量表在药物不良反应评价中的作用及实例分析[J].中国药学杂志,2012,47(08):650-652.

[12] Zeng L, Wang C, Jiang M, et al. Safety of ceftriaxone in paediatrics: a systematic review. Arch Dis Child. 2020,105(10):981-985.

[13] 朱彦,李志玲,孙华君.头孢曲松致儿童胆囊假性结石合并肝功能损伤1例并文献复习[J].儿科药学杂志,2022,28(07):14-17.

责任编辑：月亮

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