益生菌如何预防龋齿？

龋齿是一项重大而紧迫的全球公共卫生挑战，影响着全世界很大一部分人。根据2022年《全球口腔卫生状况报告》，在全球范围内，估计共有20亿人患恒牙龋齿，5.14亿儿童患有乳牙龋齿。变异链球菌是龋齿的主要致病菌之一，表达胶原结合蛋白，可有效侵袭人脐静脉内皮细胞，从而导致感染性心内膜炎的潜在发生。

由于龋齿是由生物膜介导的，因此针对生物膜的干预措施已成为预防龋齿的主要策略。调整饮食中可发酵基质，特别是蔗糖的摄入量是一种有效的方法，但是现代饮食的特点是富含高度加工和高糖的食品，这对完全戒除致龋食品构成了重大挑战。

其它干预措施包括物理清除（比如刷牙或使用牙间清洁工具）、化学抑制（比如使用氯己定或聚维酮碘）和生物干预（比如使用益生菌）。为了有效预防龋齿，应靶向特定致龋细菌的毒力因子来抑制其过度生长，同时促进多样化和健康的常驻菌群。在这些干预措施中，微生物制剂获得了极大的关注，比如益生菌、益生元、合生元和后生元，因为它们提供了比物理清除和化学抑制更有针对性和更友好的方法，它们在抑制致龋细菌的生长和生物膜形成方面具有显著的效果。

那么，益生菌是如何预防龋齿发生的呢？首先我们需要了解龋齿是如何发生的。

龋齿是如何发生的？

口腔是一个复杂的生态系统，温暖而潮湿，为微生物的生长提供了理想的条件。人们在口腔菌群中鉴定出了1500多种微生物，包括细菌、真菌、古生菌、病毒和原生动物，其复杂性仅次于结肠。健康个体的核心口腔菌群通常保持相对稳定，而不平衡的口腔菌群会导致龋齿和其它口腔疾病，严重龋齿患者口腔菌群多样性明显低于健康人。龋齿是由于宿主、饮食和微生物之间复杂的相互作用导致口腔菌群失衡而引起的。

在这些因素中，通常存在于含糖食品中的可发酵碳水化合物已被确定为引起龋齿的特别重要的饮食因素。含糖食品可迅速增加口腔中碳水化合物的浓度，导致生物膜的pH值急剧下降至4甚至更低。牙釉质表面的急性脱矿区域与生物膜产生的高酸性pH区域之间存在精确的相关性。这是由于在封闭的生物膜微环境中，频繁的局部pH值下降会破坏牙齿矿化和脱矿之间的平衡。因此，这会导致牙齿中的矿物质流失，导致白斑、空化、牙髓感染，甚至牙齿脱落。

健康牙齿和龋齿患者的口腔菌群之间存在差异。例如，一项关于儿童口腔菌群的研究结果表明，出生后第一批进入口腔的罗氏菌属、奈瑟氏菌属和嗜血杆菌属与牙齿健康有关。相比之下，普雷沃氏菌、变异链球菌和人类疱疹病毒4 （EB病毒）在龋齿儿童中更为常见。近年来，越来越多的人认识到，龋齿是由生物膜（也称为牙菌斑）中的微生物群落不平衡引起的，而不是由单一病原体引起的。

导致龋齿的细菌对龋齿的发生有着不同程度的贡献。几十年来，变异链球菌和表兄链球菌被广泛认为是主要的龋齿病原体。与变异链球菌相比，表兄链球菌具有更强的产酸能力和耐酸性，但它对生物膜环境的适应性较差。口腔菌群中的致龋细菌并不是作为孤立的实体而存在的，而是相互作用和影响的。在一定程度上，变异链球菌在龋齿病变中创造了一个富含乳酸的环境，促进韦荣球菌的增殖，而韦荣球菌能够促进变异链球菌的生长。

此外，念珠菌作为致龋微生物的典型真菌代表，已成为潜在的继发性致龋因子，40-60%的成人和儿童龋齿中都有发现。念珠菌是一种强大的机会性致龋酵母菌，它依赖于短链羧酸和蛋白酶的产生以及它粘附在非生物表面和形成生物膜的能力。口腔内真菌和细菌之间最常见的交流是白色念珠菌和变异链球菌之间的相互作用。白色念珠菌的存在会促进变异链球菌的生长，引起基因表达的显著变化，增强碳水化合物代谢。变异链球菌分泌的葡萄糖基转移酶可以与白色念珠菌结合，促进蔗糖转化为胞外多糖，从而为变异链球菌提供结合位点。

早期儿童龋齿的核心菌群可能包括小韦荣球菌、具核梭杆菌、栖牙普雷沃氏菌和瓦氏纤毛菌。一方面，这种核心菌群尽管自身的产酸能力有限，但它会促进变异链球菌的生长和产酸能力，促进生物膜的形成；另一方面，它还会促进牙釉质脱矿，增加牙釉质的致龋潜力。此外，根据一些宏基因组学的结果，戈氏链球菌、口腔纤毛菌、小韦荣球菌、戈氏放线菌、产酸丙杆菌和居齿副斯卡尔维氏菌等细菌物种也与龋齿密切相关。

在龋齿相关的微生物中，变异链球菌是该领域研究最广泛的物种之一。考虑到变异链球菌最初被认为是龋齿的主要原因，所以大多数预防策略也都是专门针对这种细菌的。

变异链球菌的致病机制

确实，与其它细菌相比，变异链球菌通过形成致密的生物膜和独特的毒力因子，危害更大。此外，在群体感应系统的调控下，变异链球菌最终成为主要的致龋细菌之一。乳牙龋齿的生物膜为三维球形结构，变异链球菌为核心，其它细菌形成外层。这个局部区域产生酸性pH环境，导致严重的牙釉质脱矿。随着龋齿的发展，口腔菌群的多样性变得有限。这种微生物失衡最终导致龋齿的发生和发展。虽然变异链球菌是人类口腔的天然居民，但变异链球菌水平的增加应该引起关注，因为它可能表明龋齿的临床前兆。

变异链球菌的毒力因子可分为四大类，包括胞外多糖合成、粘附、产酸和耐酸：

1、胞外多糖的合成

变异链球菌发挥其致病性的能力很大程度上归因于胞外多糖的产生。胞外多糖是生物膜的主要成分，由细胞外蛋白、细胞外DNA和脂磷壁酸组成。胞外多糖的主要成分是葡聚糖，由葡萄糖基转移酶合成，为微生物提供结合位点。胞外多糖有助于在生物膜基质内形成高度组织化的化学和物理屏障，促进微生物粘附在非生物表面，抵抗流体剪切应力，逃避宿主免疫反应，耐受抗菌剂，最终在口腔内建立和维持有利于龋齿相关生物膜群落发生的酸性微环境。

成熟的生物膜由于胞外多糖增强的粘弹性而难以机械去除。胞外多糖可能通过介导补体逃逸和限制先天免疫系统和适应性免疫系统的效应分子进入生物膜基质来实现免疫逃逸。氯己定是口腔护理中常用的抗菌剂，由于其带正电荷，渗透到深层生物膜层的能力有限，而蔗糖不带电荷，在胞外多糖的负电荷的促进下很容易扩散。被胞外多糖包裹的变异链球菌细胞带负电荷的表面会聚集质子，葡聚糖结构的筛分作用也发挥作用。一方面，胞外多糖捕获并积累外部或产酸微生物产生的质子，帮助酸在生物膜内的保留和积累；另一方面，一旦质子被招募到细胞表面，它们就会引发酸适应反应，使微生物能够先发制人地抵消酸的损害。

总之，胞外多糖在使变异链球菌发挥其致龋潜力方面起着至关重要的作用，抑制胞外多糖的合成可能是一种可行的预防龋齿的策略。

2、粘附

变异链球菌利用蔗糖非依赖型和蔗糖依赖型两种途径附着在牙齿上。最初的粘附过程主要由蔗糖非依赖性途径介导，随后通过蔗糖依赖性途径刺激葡聚糖合成而加强，最终形成生物膜。 葡聚糖结合蛋白通过葡萄糖转移酶促进由蔗糖合成的葡聚糖的结合。在这些蛋白中，葡聚糖结合蛋白GbpA与致龋性具有很强的相关性。一方面，它有助于形成牢固的生物膜结构，是决定生物膜结构的重要蛋白质；另一方面，它在连接葡聚糖分子中起着至关重要的作用，参与细菌与牙齿的粘附过程。

3、产酸

在葡萄糖代谢之后，膳食碳水化合物产生能量和有机酸作为代谢副产物。变异链球菌的产酸活性不仅是其致病性的关键因素，也是导致龋齿的关键特征。细菌烯醇化酶是一种由eno基因编码的酶，它是磷酸转移酶系统的主要组成部分，该系统负责葡萄糖的摄取。通过乳酸脱氢酶的快速催化活性，变异链球菌会将葡萄糖发酵成有机酸。

4、耐酸

变异链球菌会采用一些耐酸机制来应对酸产生增加的压力。F1F0-ATP酶是一种由atpD编码的质子泵，它不仅能泵出细胞内质子维持细胞内pH值，还能产生ATP促进细菌生长和存活。抑制变异链球菌中atpD基因的表达会导致其酸适应能力显著降低和细胞质酸度增加。

此外，变异链球菌会产生碱来中和酸，并将它们排出细胞。胍基丁胺脱亚胺酶系统在产生碱以克服酸胁迫中起着至关重要的作用。在其组成部分中，由aguD基因编码的胍基丁胺-腐胺逆向转运体特别重要，因为它会促进游离胍基丁胺的细胞内运输。被胞外多糖包裹的细菌细胞表面质子的积累对变异链球菌的耐酸性至关重要。

群体感应系统根据周围环境中的细胞密度，通过释放、感知和与扩散分子相互作用来调节毒力和生物膜的形成。变异链球菌利用这一系统作为一个群体而不是作为单独的个体相互交流。信号反馈的主要机制是通过双组分信号转导系统，使细菌能够调节其基因表达。变异链球菌含有多种类型的双组分信号转导系统，其中VicRKX和ComCDE在响应环境信号调控生物膜形成、耐酸和产酸过程中发挥关键作用。如果这些调控系统不能正常发挥作用，就可能导致变异链球菌致龋性降低。

预防龋齿的生物干预措施

尽管从进化、生物学和营养的角度来看，牙菌斑是牙齿中自然发生的现象，但口腔病理性生物膜中的菌群不平衡可能导致龋齿的发生。产酸的致龋细菌，尤其是变异链球菌，在存在可发酵的碳水化合物时会破坏坚硬的牙齿结构。

近年来，生物干预领域发展出一些新的策略。其中一种方法是利用捕食者，比如蛭弧菌、噬菌弧菌和吞菌弧菌，来清除作为牙周病原体的革兰氏阴性厌氧菌。此外，生物干预还包括使用变异链球菌蛋白的特异性抑制剂、疫苗接种以及中和细菌的被动免疫策略。虽然出现了一些创新的生物干预策略，但使用微生物制剂，比如益生菌、益生元、合生元和后生元，是预防龋齿的一种更成熟和流行的方法。

益生菌早在1908年就被学者发现，此后益生菌对宿主健康作用的研究领域逐渐发展起来。2013年，国际益生菌和益生元科学协会将益生菌定义为“摄入足够数量，可以给宿主带来健康益处的活性微生物”。今天，益生菌通常被人类用来维持整体健康。虽然益生菌在促进胃肠道健康方面的有效性众所周知，但研究也表明，益生菌可以有效预防和治疗各种口腔疾病，比如龋齿、口腔黏膜炎和口臭。

一项研究探索了受试者自身的乳酸杆菌对变异链球菌的影响。研究表明，从受试者口腔中分离的乳酸杆菌能够有效抑制变异链球菌的生长。对变异链球菌最有效的菌种是副干酪乳杆菌和植物乳杆菌，这也是口腔最常见的乳酸杆菌菌株。最后，在口腔疾病的治疗中使用益生菌被发现可以恢复口腔微生物平衡，降低牙菌斑和唾液中的变异链球菌的水平。

那么，益生菌如何预防龋齿的发生呢？

益生菌预防龋齿的机制与胃肠道中的机制相似，主要包括合成活性代谢物、抑制致龋微生物生物膜、竞争性粘附和定植、与病原体共凝集以及调节免疫系统。

1、产生活性代谢物

① 细菌素

细菌素是由核糖体合成的一种阳离子抗菌肽，比如乳酸链球菌素（Nisin）。细菌素可能通过诱导靶细菌形成膜孔、增加膜通透性、使靶细菌内容物渗漏泄漏来杀死细菌，它们还可以抑制生物膜和细胞壁的合成，发挥DNA酶和RNA的活性，调节菌群。细菌素还能够促进其产生细菌在特定生态位的定植，调节菌群的组成和影响宿主免疫系统。乳酸链球菌素和产乳酸链球菌素的益生菌都能降低生物膜中的病原体水平，使菌株多样性恢复到健康水平。

② 酶

除细菌素外，益生菌还能合成多种酶，通过分解生物膜和影响细菌素活性来产生有益的作用。例如，嗜酸乳杆菌可以分泌脂肪酶来降解生物膜；唾液链球菌JH表达一种葡聚糖酶，可以水解变异链球菌的胞外多糖，增加细菌素zoocin A对变异链球菌的抑制活性。另一个例子是链球菌A12，它会产生类似于challisin的蛋白酶，抑制变异链球菌产生细菌素。此外，唾液链球菌M18可产生尿素酶和葡聚糖酶，分别中和唾液酸性和减少牙菌斑形成。

③ 生物表面活性剂

生物表面活性剂是由微生物代谢产生的两亲性物质，含有疏水基团和亲水基团，主要由蛋白质、糖和脂类组成。乳酸杆菌通常会产生表面活性素型的生物表面活性剂，这种生物表面活性剂富含蛋白质，可以显著抑制病原体的粘附，由于其独特的抗粘附和抗生物膜特性，使其越来越受到人们的关注。

例如，罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和副干酪乳杆菌产生的生物表面活性剂可以剂量依赖的方式抑制变异链球菌和口腔链球菌的粘附和生物膜形成。更详细地说，嗜酸乳杆菌产生的蛋白型生物表面活性剂，可以缩短变异链球菌的链长，干扰其生物膜形成；鼠李糖乳杆菌产生的生物表面活性剂可以破坏生物膜的物理结构或蛋白质构象，导致细胞裂解。

④ 有机酸

乳酸和丁酸等有机酸可由人体胃肠道和其它身体部位的乳酸杆菌产生，具有有益作用。这些有机酸可能对口腔病原微生物具有一定的抑菌作用。例如，副干酪乳杆菌Lpc-37产生的酸可以抑制变异链球菌的生长和生物膜的形成。

那么，益生菌产生的酸是如何抵消包括变异链球菌在内的致龋细菌产生的酸的呢？

这些问题可能需要从整体龋齿环境的角度来考虑，致龋微生物会创造一个高度组织化的酸性屏障，长时间暴露于局部高浓度的酸会导致牙齿局部脱矿，而不是均匀脱矿。如果益生菌产生的有机酸能够抑制致龋细菌（包括变异链球菌）和/或它们的生物膜，那么它们就可能会破坏这种酸性屏障，防止酸积累。由于口腔中存在自身的酸碱微生物平衡，不积累的酸反而有助于口腔环境中的酸碱平衡，构成的威胁很小。

另外，益生菌对牙齿的亲和力相对较低，其体外形成生物膜的能力远弱于变异链球菌。包括双歧杆菌和乳酸杆菌的附着和增殖需要包括变异链球菌在内的主要龋齿启动子来启动龋齿发生，以创造富含碳水化合物的厌氧酸性环境。单靠乳酸对牙本质的破坏是不够的，还需要蛋白水解活性，因为牙本质的主要成分还有以I型胶原蛋白为主的细胞外基质。然而，根据基因组分析，包括鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌/副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、阴道乳杆菌、格氏乳杆菌和发酵乳杆菌在内的益生菌，更倾向于与胶原蛋白结合而不是降解胶原蛋白。

⑤ 过氧化氢

某些益生菌物种，包括两歧双歧杆菌、约氏乳杆菌、卷曲乳杆菌和詹氏乳杆菌，会产生过氧化氢来发挥抗菌作用。过氧化氢通过多种机制作用于致病菌，导致它们死亡。此外，过氧化氢具有调节口腔内物种组成的潜力。致龋细菌通常对过氧化氢毒性非常敏感，包括变异链球菌。

2、抑制致龋微生物生物膜

龋齿通常是由生物膜所介导。益生菌的一个重要特性是能够抑制或清除口腔内生物膜和致病微生物的生长。例如，干酪乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、植物乳杆菌和唾液乳杆菌可能通过下调变异链球菌中gtfB、gtfC和gtfD等基因来抑制变异链球菌的生物膜。

有趣的是，益生菌还能够抑制真菌转化为致病形式。研究表明，鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和嗜热链球菌能够阻碍念珠菌菌丝形成的初始阶段，而菌丝形成是白色念珠菌致病的关键步骤。瑞士乳杆菌、植物乳杆菌和唾液链球菌组成的复合益生菌可显著下调参与白色念珠菌酵母-菌丝转化相关基因的表达。

此外，益生菌还可能通过干扰群体感应发挥抗菌作用。当暴露于乳酸杆菌无细胞上清液时，浮游的变异链球菌和生物膜形式的变异链球菌的comD, vicR和vicK等群体感应相关基因下调，导致变异链球菌的粘附性和生物膜形成减少。

3、竞争性黏附和定植

益生菌对健康影响的关键特征之一是它们在黏附和定植方面胜过口腔病原体。例如，罗伊氏乳杆菌具有显著的黏附能力，可以抑制病原体的细胞黏附；短乳杆菌可通过降低变异链球菌的自凝集、细胞表面疏水性和胞外多糖的产生来抑制变异链球菌的黏附。有意思的是，即使没有直接接触，益生菌也能减少病原体的黏附。

4、与病原菌共凝集

共凝集是益生菌的优势特性之一，这允许它们形成阻碍病原体定植的屏障。许多乳酸菌在体外具有与变异链球菌特异性共凝集的能力，特别是副干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌。这种共凝集机制对高温和蛋白酶都具有很高的抵抗力，并且不依赖于凝集素，也不受唾液的影响。

5、调节免疫系统

除了对病原微生物或生物膜的直接作用外，益生菌还可以激活和调节宿主的免疫系统。临床研究表明，严重龋齿的患儿每天或每周三次补充副干酪乳杆菌可显著提高唾液中具有广泛杀菌活性的人中性粒细胞肽1-3的水平，并降低变异链球菌的水平，可能减缓龋齿的进展。此外，饮用含有副干酪乳杆菌的牛奶6个月后，唾液免疫球蛋白A水平升高，这种升高与副干酪乳杆菌负荷呈正相关。

某些嗜热链球菌菌株，可激活先天免疫反应，刺激单核细胞分泌白细胞介素IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子TNF和干扰素IFN-γ，从而有助于清除病原体。副干酪乳杆菌可通过促进人单核细胞白血病细胞中肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-6和趋化因子（C-C基序）配体的表达而具有免疫刺激活性。因此，益生菌可以增强宿主对病原微生物的免疫应答，为预防和治疗感染性疾病提供一种潜在的方法。

1995年，益生元被定义为“一种不可消化的食物成分，它通过选择性地刺激已经存在于结肠中的一种或有限数量的细菌的生长和/或活性，对宿主产生有益的影响”。然而，随着科学研究的进步，2017年，国际益生菌和益生元科学协会将益生元定义为“宿主微生物选择性利用的具有健康益处的底物”。

1、糖

某些糖具有益生元的特性，例如D-塔格糖是一种非致龋糖，是一种潜在的益生元，比蔗糖提供更低的卡路里和更低的血糖指数。值得注意的是，口腔健康的人的唾液富含D-塔格糖。D-塔格糖可能通过影响糖酵解及其下游代谢来抑制变异链球菌和戈登链球菌的生长，但对口腔链球菌没有影响。令人鼓舞的是，含有D-塔格糖的口香糖能够抑制变异链球菌的生长。

除了D-塔格糖外，木糖和阿拉伯糖等其它糖也被认为是潜在的益生元，它们不仅能够抑制变异链球菌的生长，还能促进乳酸杆菌的生长。这种双重作用特别有利，可以帮助恢复口腔菌群的平衡。

2、糖醇

糖醇，比如木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇，也具有益生元特性，可以增强口腔健康。木糖醇是一种五碳多元醇甜味剂，根据2017年制定的新定义，木糖醇被认为是一种口腔特异性的益生元。它可以提供许多好处，包括加强再矿化，降低牙菌斑的pH值，降低唾液中的变异链球菌水平，减少变异链球菌生物膜中的不溶性葡聚糖，减少龋齿发生率。然而，木糖醇在果糖或蔗糖的存在下会失去其作用。其它糖醇，比如山梨醇、麦芽糖醇和赤藓糖醇，也被证明可以抑制龋齿。

3、低聚糖

除了糖醇，低聚糖也被作为益生元。母乳低聚糖是母乳中含量第三高的成分，经常被添加到婴儿配方奶粉中。低聚半乳糖寡糖和2'-岩藻糖基乳糖是最丰富的母乳低聚糖，它们可以减少胞外多糖介导的变异链球菌的粘附，因此，它们可能是促进口腔健康的益生元。此外，低聚半乳糖、葡甘露聚糖水解物和甘露糖也可以通过与病原体的凝集素/菌毛结合来抑制病原体对上皮细胞的粘附。

然而，应该注意的是，这些不可消化和/或不可吸收的糖醇和低聚糖，虽然可能对口腔健康有益，但过量摄入也可能导致出现问题。因此，需要控制好摄入量和摄入时间，以尽量减少不良反应。

4、精氨酸

精氨酸是一种被广泛研究的口服益生元，对口腔健康具有多种有益作用，包括促进碱性物质的产生，减缓牙齿脱矿，抑制生物膜的形成。具体来说，精氨酸可以抑制念珠菌的生长，减少牙釉质脱矿。此外，L-精氨酸可以提高精氨酸溶解菌的产碱能力，比如血链球菌和戈氏链球菌，从而通过增加pH使生物膜环境不适合致龋菌群。L-精氨酸还可以显著减少不溶性胞外多糖的数量。精氨酸还可以刺激益生菌产生有效抑制变异链球菌的物质，比如过氧化氢。

与单独使用相比，益生菌和益生元的联合使用显示出更好的治疗效果。1995年，Gibson等人首次创造了“合生元”一词，用来描述益生菌和益生元的组合。国际益生菌和益生元科学协会在2020年更新了合生元的定义，指出它是由活性微生物和宿主微生物选择性利用的底物组成的混合物，对宿主具有健康益处。

一些研究表明，使用合生元可能对口腔健康有益。例如，嗜酸乳杆菌与低聚半乳糖和低聚果糖组成的合生元可以显著抑制变异链球菌的生长；由魔芋葡甘露聚糖水解物和嗜酸乳杆菌组成的合生元在体外可以降低变异链球菌的水平。

考虑到过量酸在龋齿发生中的重要作用，选择含有能够维持高pH口腔环境的益生元的合生元制剂是一种创新和智能的方法。由2%的L-精氨酸和鼠李糖乳杆菌组成的合生元不仅可以降低变异链球菌生物膜的生物量，而且可以降低乳酸含量，导致24 h内pH没有明显下降。 因此，合生元可以调节牙菌斑的生态。值得注意的是，L-精氨酸的加入还会促进鼠李糖乳杆菌对氨基酸生物合成途径的积极利用，从而促进鼠李糖乳杆菌的增殖。因此，选择能够调节pH值的合生元可能在口腔中具有更强的优势。

2021年，国际益生菌和益生元科学协会将“后生元”定义为“对宿主健康有益的无生命微生物和/或其成分的制剂”。近年来，后生元的研究方向越来越受到研究者的关注，并逐渐成为研究热点。

制备后生元的主要方法是细菌细胞热灭活和制备无细胞上清液。此外，还有其它灭活技术，比如电场、超声、高压、X射线、高压放电、磁场加热、中等磁场、等离子体技术等。需要注意的是，失活方式可能在一定程度上影响后生元的活性。例如，在一项研究中，口腔链球菌的无细胞上清液在60°C下会丧失活性，而在30°C或45°C时保持活性。与罗伊氏乳杆菌相比，热杀死的罗伊氏乳杆菌对病原菌的黏附和抑制能力明显降低，这可能与热处理引起的理化性质的改变有关。

虽然后生元不含活性微生物，但这并不意味着灭活的细菌已经完全失去了所有有益的特性。比如，热灭活的动物双歧杆菌在体外仍能降低生物膜的致龋性。另一个例子是副干酪乳杆菌DSMZ16671经过热灭活处理后，仍保持与变异链球菌共凝集的能力。甚至有研究表明，鼠李糖乳杆菌CNCM-I-3698经过热杀死处理后，具有更强的清除病原体和粘附能力。 失活过程可能导致细菌细胞结构的破坏，使生物活性分子更暴露和更容易被利用。

总结

龋齿是一种非常普遍的口腔疾病，影响着全球很大一部分人口，龋齿的预防和治疗是口腔保健的关键问题。传统的防治方法主要集中在物理去除和化学抑制，这些方法会不加选择地清除所有微生物，这会破坏口腔菌群的自然平衡。虽然微创牙齿修复可以治疗龋齿，但它不能解决新龋齿形成的根本原因。因此，迫切需要更安全、更有效和个性化的预防和治疗策略。 益生菌、益生元、合生元、后生元等微生物制剂在防治龋齿方面的应用已经得到了广泛的研究，并取得了良好的效果，它们通过引入有益微生物或抑制致病微生物来调节和恢复口腔菌群的平衡。

益生菌可以通过合成活性代谢物（比如细菌素、酶、生物表面活性剂、有机酸和过氧化氢）、抑制致龋微生物生物膜、竞争性黏附和定植、与病原体共凝集以及调节免疫系统等方式来抑制致龋微生物的生长和繁殖，达到预防和治疗龋齿的目的。总之，龋齿的发病与口腔菌群的平衡密切相关，从口腔微生态的角度出发，充分考虑饮食组成、宿主免疫环境、口腔尤其是牙齿的理化特性等等，抑制口腔健康菌群向致龋菌群的转变，是未来预防龋齿发生的关键。

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参考资料：Luo SC, et al. How probiotics, prebiotics, synbiotics, and postbiotics prevent dental caries: an oral microbiota perspective. NPJ Biofilms Microbiomes. 2024 Feb 24;10(1):14.