贾海威，儿童神经母细胞瘤的放疗研究进展

贾海威，儿童神经母细胞瘤的放疗研究进展

儿童神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，发现时常已是晚期，具有较强的异质性，不同危险组的预后差别较大，低危/极低危NB的总生存（overall survival，OS）率超过95%，中危NB约90%的患儿可长期生存，而高危NB的5年OS率则迅速降至50%左右。儿童NB目前的主要研究在于鉴定高风险组，对这一组患儿进行强化治疗，而对预后良好的低中风险组在不损失生存的前提下降低治疗强度，从而减少治疗相关的远期并发症，这是儿童期NB的主要治疗思路。治疗主要包括手术、化疗、干细胞移植、放疗以及免疫治疗等，其中放疗因其对儿童患者产生的难以避免的远期辐射毒性，主要用于改善高危NB的预后，而较少的应用于低中危NB。本文分析了NB的主要多机构前瞻性试验以及大型回顾性研究的证据，对放疗的适应证、辐射剂量分割、时间、靶区和治疗计划进行了回顾，总结和讨论有待解决的临床问题。本文主要阐述内容为体外放疗，而不涉及间位碘代苄胍（MIBG）等亲和物偶联相应放射性核素引导的体内靶向放疗。

对于低危NB患儿，临床上通常不使用放疗，仅当出现了危及生命或后果严重的并发症时，放疗可作为一种快速缓解威胁的手段参与其中，称之为“急症放疗”。通常包括以下两种临床情况：1）对于2个月龄甚至更小的婴儿NB，若因广泛的肝转移导致肝脏弥漫肿大从而引发明显的呼吸系统受损，可考虑快速的2～4次全肝照射，使肝脏迅速缩小，从而解除潜在的生命威胁。全肝照射剂量并无统一标准，通常采用4～6 Gy的总剂量，单次剂量1.5 Gy左右，达到缩小肝脏体积的目的即可。2）当肿瘤压迫脊髓出现神经系统症状可能残留严重并发症时，亦可考虑紧急放疗。出于对放疗远期并发症的顾虑，临床上往往会先采取化疗的应对措施，当化疗反应不够迅速时才会考虑局部放疗的使用，因此针对以上两种情况的“急症放疗”并不常见。有报道表明，脊髓压迫症状持续小于4周时，前期化疗是一种有效的管理手段，联合必要的椎板减压术可使80%左右的患儿完全恢复，从而避免了放疗的使用。中国学者针对NB导致的椎管内压迫也有相似的研究报道，而其更多的强调了外科干预的作用和地位。

对于中危NB来说，考虑到辐射毒性，放疗不包括在常规治疗模式中。在北美的COG-A3961协议中[7]，放疗仅用于治疗中进展、手术后宏观残留或后期复发的一部分中危NB患儿，整体的放疗使用率为2%～3%，认为非高危患儿接受放疗可能导致风险超过了临床获益，因此有时即使在病灶残留的情况下也不推荐放疗。欧洲低风险和中度风险神经母细胞瘤研究LINES-2009协议中增加了年龄>18个月、组织学分化差的L2期中危患儿原发部位的局部放疗，以改善先前国际儿科肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤学组（SIOPEN）一系列研究中不能令人满意的无事件生存率（event-free survival，EFS）。

从20世纪的早期治疗阶段直至目前，作为高危NB患儿综合治疗模式中的重要一环，放疗必不可少，用以提供良好的局部控制，随着时间的推移和理念的进步，放疗的临床模式发生了调整和改变。早期美国儿童癌症研究组织（CCG）采用10 Gy的全身照射（total body irradiation，TBI）作为自体干细胞移植的预处理方案治疗高危NB，对既往累及部位进行巩固，与原发部位的非随机选择性放疗相结合可以部分降低诊断时转移部位的复发概率。但TBI会对全身各个系统产生较大的毒性，最常见的不良反应是白内障、甲状腺功能不全、放射性肾病和生长迟缓，但更加令人担忧的是继发肿瘤的风险，这些远期不良反应抵消其带来的临床获益，从而限制在临床上的进一步应用。CCG-3891研究对高危NB局部放疗的作用进行了评估，提示在TBI之前，加入针对残留原发病灶的10 Gy局部照射，联合放疗模式改善了局部控制，5年局部复发率由单独TBI的52%降至联合模式的22%，且局部照射的不良反应可控。随后从21世纪初的美国儿童肿瘤协作组（COG）随机研究A3973开始大规模取消了TBI的应用，并相应的将原发部位辐射剂量增加至21.6 Gy，仍然获得了良好的局部控制，5年局部进展累积发生率（cumulative incidence of local progression，CILP）仅为10%，5年EFS和OS分别为38%和50%，从此开启了以局部照射为基础的高危NB的全新放疗模式。目前TBI的使用频率大幅降低，放疗的作用已从既往早期的TBI模式转换为针对原发肿瘤的局部照射模式。

在放疗适应证方面，低危NB除非紧急情况一般不考虑放疗，高危NB必须放疗，中危NB选择性放疗：年龄超过18个月且分化差的L2期患儿建议进行原发灶的预防性照射，而局部残留或治疗中进展的则给予根治性放疗。

在目前的治疗策略中，原发部位的照射被认为是高风险NB巩固治疗的必要环节，关于这一点全球绝大多数机构达成了共识，但在照射剂量方面存在一定的争论，根据诱导治疗后原发部位状态不同，各个机构采取的放疗剂量和分割模式不尽相同，尤其当原发灶宏观残留时，放疗剂量分歧较大，直至目前仍未达成一致，最佳剂量尚无定论。

超过一半的高危NB患儿在初始治疗后出现复发，其中原发肿瘤部位失败是重要的生存威胁，放疗在降低原发病灶复发方面起到重要的作用。20世纪80年代Rosen等早期研究报道22例转移性高危NB患儿，接受放疗的15例患儿中6例（40%）出现原发部位失败，未接受放疗的7例患儿中有6例（86%）出现复发，初步表明局部放疗可显著提高原发部位的局部控制率。随后的多项研究中从不使用放疗时的局部控制率为25%～61%，而在系统使用原发部位放疗后局部控制率显著提高至84%～100%，证实了手术切除后放疗在高危疾病中的作用。

Wei等对98例高危患儿进行了切除程度、放疗剂量与局部控制率之间的关联性分析，其中69例接受了原发病灶的巩固性或根治性放疗，随访数据表明放疗组3年局部控制率显著优于非放疗组。在不接受放疗的情况下，完全切除者的局部控制率明显优于不完全切除者，而增加放疗后此优势消失，说明放疗可有效弥补手术无法全切的临床不足。

放疗带来的原发部位局部控制率优势能否成功转化为生存的获益，美国圣裘德儿童研究医院对2000年至2005年44例患儿进行了回顾性分析，结果表明，高危NB的总生存期受到局部肿瘤控制的影响，且比国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）分期、年龄和切除状态更加显著，而局部放疗可以较好地改善局部控制，从而对OS产生强烈影响。意大利的一项研究[19]同样表明，对于1岁以上的患儿尽管发生了远处转移，但局部放疗仍然可以改善其生存情况，与未放疗的亚组相比，22%的5年PFS和27%的5年OS在加入局部放疗后可分别提高至36%和46%。

无论诱导治疗后完全缓解还是大体残留，目前原发部位放疗是高危NB治疗的标准组成部分。在临床实施中，作为巩固治疗阶段和维持阶段的衔接，原发灶的放疗通常被安排在自体干细胞移植之后的第28～42天开始，照射范围是由CT或MRI定义的诱导化疗后、手术切除前的肿瘤体积界定，并向外扩展2～3 cm形成最终需要巩固性放疗的照射靶区。

对于高危NB而言，原发病灶全切后的放疗剂量经历了逐步优化和调整的过程。早期的辐射剂量并无定论，范围为17.5～40 Gy，CCG-3891和后续的多个单中心回顾性研究表明，20～24 Gy的剂量可为高危NB提供出色的原发局部控制。然而上述单中心研究样本量较少且均为回顾性总结放疗在综合治疗中的作用，并未专门评估放疗及放疗剂量在局部控制中的作用，因此高危疾病手术完全切除后的最佳预防剂量问题仍未得到解答。

综合考虑原发肿瘤的局部控制率、患儿较低的发病年龄以及随着OS的提高而出现的晚期不良反应发生率的增加，必须找到在不影响局部控制和生存结果的情况下将不良反应降至最低的放疗剂量。根据之前的经验，21 Gy的放疗剂量提供了较好的局部控制率，并且该患儿群体中的大多数失败是远处而不是局部，但尚不清楚21 Gy是否是平衡疗效和不良反应的最佳剂量。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行了长达30年的大样本临床探索，1986年至2000年间[22]共99例首次诱导治疗后完全缓解的高危NB患儿接受了原发病灶巩固性放疗，每天2次，每次1.5 Gy，总剂量为21 Gy。初步证实局部控制良好，原发部位失败率仅为10%。为了将剂量锁定在21 Gy，该中心紧接着于2000年至2014年继续完成了进一步研究[23]，246例高危患儿在接受剂量密集化疗和大体全切除后，接受了同样21 Gy的超分割原发部位放疗，结果表明，放疗后5年局部复发率仅为9.8%，其中接受1次以上手术切除才能达到完全缓解的患儿局部控制较差，MYCN扩增或血清乳酸脱氢酶≥1 500 U/L也有局部控制变差的趋势。两个大规模的连续研究证实21 Gy的超分割放疗可提供超过90%的良好局部控制，伴随而来的生存情况同样令人满意，5年OS达到了64.6%，10年后仍有50.4%的患儿生存。

鉴于优异的局部控制率、OS以及对远期辐射不良反应的担忧，进一步减少剂量是否可行，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心小样本前瞻性研究MSK14-186]初步探索了剂量降低的可行性，将完全缓解的原发瘤床放疗剂量由21 Gy降至18 Gy，在中位随访3.5年后，照射野之内未出现复发，局部控制率高达100%，有3例患儿经历了复发，但均位于照射野之外，可能与放疗范围不够有关，而与放疗剂量无关。生长障碍的剂量反应曲线最陡峭的部分是15～21 Gy，剂量的小幅度降低将有可能导致毒性的大幅度减少，因为18 Gy有利的结果支持，其计划逐步研究更低至15 Gy的剂量。

目前，现有的循证医学证据表明高危NB手术全切后的原发瘤床标准放疗剂量为21 Gy，考虑到每天2次的超分割在临床实施过程中可行性较差，因此建议亦可给予每天1次，单次1.8 Gy，总剂量21.6 Gy常规分割放疗，这一点在多个近期的研究协议中体现，并与外科医生详细沟通切除情况，酌情给予21～25 Gy的个体化放疗方案。

虽然21 Gy是高危NB完全缓解后的标准剂量，但当病灶有残留时局部复发更为常见，区域失败率接近50%，此时放疗所需的最佳剂量尚不清楚。临床上此类患儿的放疗剂量该如何把握，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心早期研究表明，对于存在残留病灶的患儿，21 Gy照射的局部失败率高达43%。相应的在美国埃默里大学的回顾性研究中，虽然原发肿瘤部位21～24 Gy的剂量足以对完全缓解的患儿达到局部控制，但2例肉眼残留者均出现了复发，考虑与剂量不足有关。

CCG-3891研究初步表明了NB的局部控制和放疗剂量之间存在量效关系。因此，针对残留的原发病灶，作为增加局部控制率最为直观的方法，一些机构采用了非标准化剂量递增的放疗模式进行研究。美国圣裘德儿童研究医院回顾性分析[25]发现，当原发病灶明显残留时，通过中位剂量为30 Gy放疗可将此类患儿的局部控制率提高至与手术全切者相似的结果，高剂量放疗与手术发挥了较好的协同作用。该机构于2007年至2010年对7例术后残留者实施了30.6～36 Gy的高剂量放疗，2年局部控制率提升至100%。同一时期在美国麻省总医院接受36 Gy局部放疗的4例残留病灶者，3年局部控制率也达到了100%。2018年美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心回顾了次全切除患儿进行剂量提升后的局部控制情况，其中21～24 Gy剂量者局部控制率为70%，而30～36 Gy放疗者高达100%。该研究认为当原发病灶残留时，剂量

各种的争议和困惑使得研究者关注于近年来一直期待的COG研究ANBL0532，这项迄今为止规模最大且唯一的前瞻性Ⅲ期临床试验，要求对术前肿瘤床施加21.6 Gy的剂量，同时对残留病灶增加14.4 Gy，并将该方案中接受36 Gy治疗患儿的局部控制率与在COG-A3973研究中接受21.6 Gy治疗的患儿进行对照，从而最终确定高危NB残留病灶的最佳放疗剂量。既往的A3973研究[10]中，47例原发病灶不完全切除并接受21.6 Gy放疗加单次干细胞移植患儿5年CILP、EFS和OS率分别为10.6%、48.9%和56.9%。与A3973研究队列具有高度匹配性的74例ANBL0532研究队列患儿的放疗剂量均为36 Gy，相应的3个临床数据分别为16.3%（P=0.41）、50.9%（P=0.51）和68.1%（P=0.28）。通过数据对比，令人遗憾的发现，将残留原发病灶的剂量提升至36 Gy并不能降低局部复发的统计学风险，同时也未能显著改善此类患儿的生存状况。关于剂量问题至今仍无定论，目前的高风险NB方案ANBL1531仍将增强放疗纳入其研究设计，而欧洲合作研究HR-NBL2则以随机方式研究不完全切除后放疗剂量增强的作用。

提高至36 Gy是否会导致局部控制的可量化增益，辐射带来的不良反应与疗效如何各自产生影响并随生存的延长是否出现不同的演变趋势，均不得而知，因此对于肿瘤组织残留时如何补偿存在不确定性。另一方面，目前不断进步的系统性多模式治疗的改进可能有助于改善局部疾病控制，而非确定由局部放疗所致。目前支持将残留病灶的放疗剂量常规递增至36 Gy的证据仍然不足，需要进一步探索在不显著增加不良反应的情况下实现局部控制高危NB的最佳剂量，特别是考虑到全身治疗的不断改进，回答此问题可能会非常困难。

超过50%的NB患儿在诊断时出现转移性病变，尽管全身治疗取得了进展，但远处失败仍然是最终疾病进程的重大障碍。由于原发部位控制率较高，转移性部位的更有效管理变得越来越重要。有研究发现诱导治疗后转移病灶是否残留与患儿预后密切相关，而且残留转移病灶的数量显著影响预后。对于诱导治疗后MIBG扫描中 0、1、2个和≥3个阳性部位的患儿，5年OS率分别为80%、57%、50%和0，随着病灶的残留及数量的增多，生存显著受损。因此作为高危NB巩固治疗的一部分，现代方案建议对持续存在的转移病灶进行放疗。多个机构进行了转移病灶放疗的实践，并观察了后续复发模式，用以更好地指导放疗部位的选择。

美国加利福尼亚州立大学的一项研究在43例复发患儿中通过MIBG鉴定出159个转移性复发位点，其中131个（82.4%）与初次诊断时存在的位点重叠，说明复发的骨转移灶通常发生在先前疾病的解剖部位。进一步分析发现，初始诊断时的525个转移部位中，接受放疗的19个部位仅3个（15.8%）出现了复发，而506个未放疗部位则出现了128个（25.3%）复发，放疗降低了转移病灶的复发概率。其观察结果支持对化疗后持续存在的转移病灶进行放疗的标准规范，同时也提出了一个假设，即已经被诱导化疗清除的转移部位也可能受益于放疗。

美国德克萨斯州儿童医院的一项研究对30例高危患儿的残留转移病灶接受了24 Gy的巩固性放疗。通过随访发现了23个远处失败部位，其中83%（19/23）发生在初始诊断时的解剖位点，这些位点通过诱导治疗产生持续残留或完全缓解的结局。与持续残留的部位相比，诱导后转阴的部位79%（15/19）反而是最常见的复发部位，可能因为其并未与前者相同接受局部放疗，相反残留的转移病灶接受放疗后的5年局部控制率高达74%。因此，仅照射残留转移病灶似乎并不足以解决远处转移问题，化疗后转阴的转移部位也应该接受巩固性放疗，但过多数量的初始转移病灶使得照射范围过大。目前，关于转移病灶放疗的最大研究来自于美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心，该研究纳入了化疗后转阴部位的放疗[32]。该中心2000年至2015年对159例患儿的244个转移病灶进行了照射，包括所有持续性部位以及初始转移病灶不超过3个的寡转移患儿的化疗后转阴部位。此外，颅骨转移被认为是高风险部位，复发率高且后果严重，因此对转阴的颅骨转移也进行了放疗巩固。多数情况下转移部位放疗与原发部位放疗同时进行，仍然采用与原发病灶相同的21 Gy超分割放疗模式，大块残留病灶则给予30～36 Gy的剂量递增。所有经过放疗的转移部位的5年局部控制率为81%，其中化疗后转阴部位为92%，这一优异数据与原发病灶类似，而残留转移病灶的局部控制率也达到了67%。与放疗后失败的患儿相比，转移部位未复发的患儿OS率明显改善，5年OS率由50%提高至71%。该研究还表明，无论转移病灶残留或是缓解，放疗均能带来良好的局部控制，同时也能将此局部获益转化为远期生存获益。

转移病灶数量也是决定放疗是否可行的一个因素，数量过多时辐射毒性可能会抵消其局部控制获益，放疗多少个转移病灶能使获益最大化，目前并无定论。近期的COG-ANBL0532协议建议采用21.6 Gy照射多达5个持续转移部位，若移植前存在超过5个持续阳性的MIBG高摄取部位，则在移植后28天重复MIBG扫描，用于选择要巩固放疗的位点。

美国圣裘德儿童研究医院的研究却得出了与之相反的结论，该研究[33]试图确定高危NB患儿出现远处转移失败的预测因子，包括诊断时存在的原始转移部位复发和新部位转移复发。在所有诊断时和复发后存在的转移部位中，未接受巩固放疗的383个位点中的146个出现复发，复发率为38%，而接受过巩固性放疗的30个位点中的18个出现复发，复发率高达60%，远高于未放疗者。另一方面，在诱导化疗后统一采用MIBG进行转移病灶的疗效评估，此时仍然存在MIBG高摄取的转移病灶中，84%的未放疗病灶出现复发，而放疗病灶的复发率为85%，两者差异无统计学意义。该研究结果还表明，巩固性放疗似乎并不能降低原始转移部位的复发概率。该研究还观察到新部位的转移复发病灶数量多于初始转移部位的复发病灶，提示这些新发转移病灶无法进行预见性放疗，更不可能从针对旧部位的巩固性放疗中获益，可能需要进一步的全身强化治疗。Kandula等[34]回顾性研究同样表明，与不接受放疗的患儿相比，针对转移病灶进行局部放疗并未使5年OS率具有显著性差异（73% vs. 63%，P=0.84），5年无复发生存率同样如此（46% vs. 55%，P=0.48）。德国的NB97和NB2004研究中有18例4期患儿接受了转移病灶的放疗，回顾性分析[35]同样未发现残留转移部位放疗能够对生存结果产生显著的影响，因此德国目前的治疗策略不建议对转移部位进行常规照射，但允许在病灶有限的情况下行个体化决定。放疗在控制转移病灶方面的效果不如原发病灶，目前关于NB转移性疾病放疗的国际共识仍未达成，不同研究结论不同，甚至互相矛盾，缺乏令人信服的证据。为了平衡对转移性部位的控制与多部位照射的不良反应，现代方案建议仅对化疗后持续存在的转移病灶进行巩固性放疗，当病灶数量过多时，选择4～5个MIBG摄取值最高者接受放疗。然而在缺乏明确证据的情况下，转移性病变的放疗指征应经过多学科讨论后进行个体化应用。

多项机构经验性的建议对原发肿瘤周围的区域淋巴结和下一级未受累的淋巴结区域进行选择性预防照射，认为可能带来临床获益。然而2个小型回顾性研究表明[29-30]，对于高危NB，预防性淋巴结照射似乎并不会改善预后，只需要照射术前影像学发现或术后病理证实的阳性淋巴结区域即可，这有助于避免肾脏和肝脏等正常周围器官免受不必要的辐射。

针对类似的争议，有研究对纳入COG-A3973研究中的330例高危NB患儿进行了分析，以评估按手术切除程度分层的区域淋巴结覆盖范围对预后的影响。将淋巴结划分为4个解剖区域，包括腹主动脉旁、盆腔、纵隔和颈部，并使用两种不同的方法计算每例患儿的平均淋巴结覆盖率（lymph node coverage，LNC）。该研究结果发现，无论选择何种截止值来区分LNC的低和高平均百分比，整个队列中的EFS、OS或CILP差异无统计学意义。此外低和高LNC患儿队列之间的绝对差异同样较小，在切除率≥90%的子集和

预防性淋巴结放疗会导致照射野更大，从而使辐射毒性增大，因此目前的证据仅支持对原发肿瘤床和瘤周受累淋巴结进行放疗，而不包括未受累的淋巴结区域。

对于儿童NB来说，低危NB基本不放疗，最初的急症放疗目前也较少应用；中危NB仅对病变残留或部分年龄>18个月、L2期分化差的患儿考虑放疗；而高危NB所有患儿必须接受原发病灶及残留转移病灶的放疗。原发病灶的放疗通常在化疗或移植完成后实施，完全缓解者剂量为21.6 Gy，残留者可酌情提高至36.0 Gy，但剂量提升是否能增加局部控制尚无定论。转移病灶方面，化疗后缓解部位无需放疗，残留转移病灶原则上建议与原发病灶同时接受放疗。预防性淋巴结照射临床获益不大，仅照射受累的淋巴结区域即可。目前多数研究的证据质量低，存在显著的偏倚风险，针对宏观残留疾病的放疗剂量以及多发转移病灶的放疗价值方面始终存在较大的争议，因此如何优化局部放疗策略也日益得到广泛的关注和重视，期待着更多高质量的临床研究最终给出确定性答案。（转载：中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 9 期）