Nature里程碑：CAR-T挑战脑癌，一名患者肿瘤痕迹“消失”

11月13日，来自斯坦福大学的一个科学家团队在Nature杂志发表了CAR-T治疗致命性脑癌的里程碑进展。在这项研究中，CAR-T细胞疗法缩小了儿童脑肿瘤，恢复了患者神经功能，对其中一名参与临床试验的患者来说，CAR-T消除了通常被认为无法治愈的脑癌的所有可检测到的痕迹。

斯坦福医学院开展的这项试验（NCT04196413 ）是利用CAR-T细胞治疗实体瘤的首批成功试验之一，为患有致命性脑部和脊髓肿瘤的儿童带来了希望，其中包括弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）。

参与试验的11例患者中，9例显示治疗获益，4例患者的肿瘤体积缩小了一半以上。在这4例患者中，有1例患者实现完全缓解，这意味着其肿瘤从脑部“消失”了。虽然现在说这名患者是否被治愈还为时过早，但距离确诊已经4年，他目前很健康。

2020年11月，Drew在高中三年级时被诊断出患有DIPG。起初的症状包括不寻常的头痛、左眼奇怪的运动和左脸部分瘫痪。随着肿瘤的增长，它影响了他的听力、平衡和步态。除了短距离外，他需要轮椅才能移动。

DIPG是弥漫性中线胶质瘤（DMG）的一个亚型，其5年生存率低于1%。随着肿瘤的发展，它们会导致严重的残疾。病人可能会失去走路、微笑、吞咽、听说的能力。他们可能会经历由脊髓损伤引起的神经性疼痛，以及瘫痪、感觉丧失和失禁。

突破性GD2 CAR-T疗法

最新报道的这项临床试验（NCT04196413 ）使用的CAR-T细胞疗法由斯坦福医学院开发。2018年，共同领导该试验的Michelle Monje教授发现DIPG和其它弥漫性中线胶质瘤肿瘤细胞会产生大量称为GD2的表面标志物。共同领导该试验的Crystal Mackall教授团队开发了靶向GD2的CAR-T细胞。之后，研究人员在动物模型中表明，靶向GD2的CAR-T细胞可以根除DIPG肿瘤。

最新发表在Nature杂志上的研究报道了参与临床试验的前13名患者，该试验对患有DIPG或脊髓弥漫性中线胶质瘤患者开放。

参与者的中位年龄为15岁，他们的肿瘤在加入试验前的中位5个月被诊断出来。10例为DIPG，3例为脊髓弥漫性中线胶质瘤。两名参与者的肿瘤进展非常快，以至于在接受CAR-T细胞治疗之前，他们已不符合参加这项研究的标准。

表1 患者及GD2 CAR-T输注情况

因为这是CAR-T细胞治疗DIPG的第一次人体试验，研究人员主要想确定他们是否可以为每位患者制造CAR-T细胞，并确定细胞的安全剂量及监测副作用。他们的次要目标是评估临床效益。

在接受CAR-T细胞之前，参与者接受了化疗，以防止他们的免疫系统攻击这些工程细胞。他们接受了第一剂CAR-T细胞静脉注射后，研究人员监测治疗的免疫和神经副作用。

在静脉注射CAR-T细胞后，所有参与者都有一定程度的细胞因子释放综合征，又名“细胞因子风暴”（症状包括发烧和低血压）以及由于肿瘤内炎症引起的暂时性神经系统副作用。研究小组测试了两种剂量（DL1, 1 × 10 6   kg −1 ，n=3; DL2, 3 × 10 6   kg −1 , n=8）的CAR-T细胞，并确定较低剂量更安全，因为它导致的细胞因子风暴副作用不那么严重。

毒性及响应分析（来源：Nature）

在接受CAR-T细胞治疗的11名参与者中，有9人获益：肿瘤体积缩小，神经系统功能改善，或两者兼而有之。这9名参与者接受了额外剂量的CAR-T细胞注入他们大脑中的脑脊液中。

研究发现，将细胞直接注入脑脊液产生的副作用更少。参与者每隔一到三个月继续接受大脑细胞输注，只要对他们有益。总的来说，在后续的细胞输注后，参与者经历的炎症较少 （研究人员称，在试验随后的组别（arm）中，他们将从一开始就测试将细胞注入脑脊液） 。

在获益于CAR-T细胞治疗的9名参与者中，大多数患者的神经系统症状得到了改善，肿瘤体积也减小了。然而，有两名患者症状减轻，但总体肿瘤体积没有变化。随着肿瘤的缩小，一些参与者恢复了他们失去的能力，比如走路，或者经历了失禁、瘫痪或神经性疼痛等症状的逆转。

在4名响应最佳的患者中，肿瘤体积分别缩小了52%、54%、91%和100%。

该研究的参与者诊断后的中位生存时间为20.6个月，其中2人的生存时间超过30个月，Drew在诊断为DIPG后4年仍然存活，自入组以来表现出持续超过30个月的完全缓解。

首例完全缓解的患者

Drew被诊断出患有DIPG后，一名神经肿瘤学家建议他在斯坦福医学院参与临床试验。2021年6月，他接受了第一次CAR-T细胞静脉注射，如前文所述，随后的注射直接注入脑脊液中。

Drew在高中三年级和四年级之间的夏天接受了前两次注射。尽管有一段时间他在家完成了大部分的课业，但到2022年春天，随着CAR-T细胞继续攻击癌细胞，他的肿瘤缩小得更多，他大部分时间都回到了学校。他的平衡能力和行走能力都得到了改善。

当Drew和他的同学们在2022年5月准时从高中毕业时，他的肿瘤已经消失了。在确诊19个月后（超过DIPG的中位生存时间8个月），他在毕业典礼上独自走过舞台。同学们起立为他鼓掌。Drew的父母喜极而泣。

Drew每隔几个月继续接受CAR-T细胞输注。因为他是该试验中第一个接受CAR-T细胞治疗后经历完全缓解的人，他的医疗团队不能保证接下来会发生什么，但大家都希望他能被治愈。

Drew现在是大三的学生，虽然他仍然患有左侧面瘫，但他又能走路和跑步了，他的听力和味觉也有所改善。

目前，科学家们正在研究哪些因素决定了部分患者对CAR-T治疗能够产生更好的响应。这些发现将被用于改善治疗以及完善临床试验方案。

“尽管仍有很多工作要做，以降低CAR-T疗法的毒性，提高患者获益，但现在我们有了前进的道路。” Mackall教授说道。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08171-9

[2]https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/11/car-t-brain-cancer.html

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