注射用HSA-rhGH招募生长激素分泌不足所致的儿童生长障碍患者

生长激素缺乏症（GHD）是由于垂体前叶分泌的生长激素不足所导致的一种内分泌代谢性疾病，主要以身材矮小为突出症状。该疾病主要由于先天性基因变异、垂体前叶的某些疾病、损伤或手术切除等因素导致生长激素分泌不足而引起。持续存在且未治疗的GHD，可以引起患儿成年期代谢紊乱、心血管疾病等症状，影响其生活质量和寿命。通过补充生长激素，可以治疗儿童身材矮小，并改善过渡期及成年的代谢、体成分、心理及生活质量。

注射用重组人血白蛋白-生长激素融合蛋白（HSA-rhGH）由优诺金生物工程（苏州）有限责任公司研发的新一代技术产品，其开发机理是利用白蛋白融合技术，主要作用是延长药物半衰期，属于长效生长激素范畴。HSA-rhGH融合蛋白，保留rhGH的生物活性，同时延rhGH人体半衰期约8倍，可降低治疗频率，延长给药间隔达1周。值得一提的是，2021年8月25日，Ascendis Pharma宣布美国FDA批准了其研发的Skytrofa（隆培促生长素）上市，用于治疗一岁以上、体重至少11.5公斤，因内源性生长激素（GH）分泌不足而导致生长障碍的儿童患者。Skytrofa是首个美国FDA批准的通过持续释放、可在一周时间内递送生长激素的产品。

研究药物：注射用HSA-rhGH（III期）

试验类型：对照试验（VS 重组人生长激素注射液）

适应症：因内源性生长激素缺乏所造成的儿童生长障碍

申办方：浙江优诺金生物工程有限公司

用药周期

注射用重组人血白蛋白-生长激素融合蛋白的规格：20mg/支；用法用量：1.0mg/kg(0.7IU/kg) /周，皮下注射；用药时程：每周1次，共52周。

入选标准

1、性别不限，男孩年龄：3岁≤年龄≤12岁，女孩年龄：3岁≤年龄≤11岁。

2、体质指数（BMI）在同年龄和性别的正常人群的正常范围内或BMI在相同生理年龄、性别正常儿童平均BMI参考值的均值±1.0个标准差之间（即-1.0≤BMI SDS≤+1.0）。

3、筛选时性发育处于Tanner Ⅰ期（青春发育期前），并且研究者判断入组后1年内不会进入青春期。

4、根据2008年中华医学会儿科学会内分泌遗传代谢学组《矮身材儿童诊治指南》及《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》对因内源性生长激素缺乏所造成的儿童生长障碍诊断临床证据的要求，需满足下列条件：① 筛选时根据2009年，李辉等发表的《中国0~18岁儿童、青少年身高、体重的标准化生长曲线》身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数（-1.88 SD），或至少低于上述正常人群平均身高2.0个标准差（即HT SDS身高增长速率（HV）（距离筛选前最短3个月至最长18个月时间段内，使用经验证的测量工具以规范的方法获得治疗前阶段的身高测量值，用于计算受试者试验治疗前的年化身高增长速率（HV））。③ 一年内进行两项不同生长激素刺激试验确诊儿童生长激素缺乏症（生长激素峰值水平≤10.0 ng/ml），两项作用方式不同的药物激发试验中，注意选择一种抑制生长抑素的药物（如胰岛素、精氨酸、吡啶斯的明）与一种兴奋生长激素释放激素的药物（如可乐定、左旋多巴），可以分别进行，也可同时给予（复合刺激）。对于生长激素缺乏症属于其多种垂体激素缺乏症之一的患儿（除生长激素缺乏症之外，至少患有另外两种垂体激素缺乏症），只需进行一项生长激素刺激试验。④ 骨龄小于实际年龄，通过X光片观察左手掌指骨、腕骨及桡尺骨下端的骨化中心的发育程度，来确定骨龄，由研究者或指定人员根据G-P法（Gruelich & Pyle骨龄图谱法），必要时参考中华-05、TW3-C、RUS-CHN等骨龄评价方法综合判断（可接受筛选前6个月内的检查结果）。

5、筛选期IGF-1≤相同生理年龄、同性别正常儿童参考值的平均值（即IGF-1≤0 SDS）或中位数（即IGF-1≤P50）。

6、女孩为正常染色体核型46, XX（既往染色体检查结果都可以接受）。

7、对于生长激素缺乏症属于其多种垂体激素缺乏症（MPHD）之一的患儿，筛选前必须用针对除GH之外的其他下丘脑-垂体-靶腺轴的替代疗法（如因甲状腺激素缺乏所进行的甲状腺激素替代治疗）≥3个月，并且经研究者判断达到病情稳定后（即激素替代治疗的剂量稳定和血激素水平在正常范围）≥1个月者，可考虑入组。

8、监护人理解并签署知情同意书（若监护人为父母则需要父母双方共同签署），如果受试者已经年满8岁也需签署知情同意书，不满8岁的受试者能够表达同意时，其同意的意见应被明确记录。

排除标准

1、既往2年内接受过累计≥1个月的生长激素或IGF-1治疗的儿童GHD患者。

2、 严重的过敏体质或对生长激素或其辅料如甘露醇、聚山梨酯、泊洛沙姆、苯酚等成分过敏者。

3、骨骺已闭合者。

4、根据2008年中华医学会儿科学会内分泌遗传代谢学组《矮身材儿童诊治指南》，诊断为其他影响生长发育的疾病，包括：① 根据病史、体检等资料识别的其他影响生长发育的先天性疾病，如：家族性特发性矮身材、小于胎龄儿等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材；② 任何其他可能导致身材矮小且无法通过激素替代疗法治疗的慢性疾病，包括但不限于慢性肾病、营养不良、吸收障碍、未得到控制的甲状腺功能减退症、乳糜泻、佝偻病、社会心理性侏儒症、软骨发育不良；③ 确诊的已知会影响生长的染色体异常或其他已知综合征，包括但不限于Turner综合征、Laron综合征、Noonan 综合征、Prader-Willi综合征、Russell-Silver综合征等，但视神经发育不良除外。

5、根据2013年中华医学会儿科学会内分泌遗传代谢学组《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》，可能增加基因重组人生长激素风险或存在rhGH治疗禁忌证的情况，包括：① 确诊的糖尿病患者或实验室筛查值为空腹血糖≥126 mg/dL（7.0 mmol/L）或者糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%；② 显著性脊柱异常，包括脊柱侧凸（Cobb角>10°）、脊柱后凸和脊柱裂等变异、股骨头滑脱；③ 筛选时，眼科检查（包括眼底镜检、OCT、验光）等检查结果提示既往或目前存在颅内压增高和/或视网膜病变者；④ 筛选时，经蝶鞍区磁共振成像（MRI）扫描诊断颅内良性肿瘤发生进展或恶性肿瘤者（可接受筛选前12个月内的MRI结果）；⑤ 恶性肿瘤或潜在肿瘤（家族史），或既往肿瘤已治愈但经研究者判断不适合入组者。

6、肝功能异常或肾功能异常（ALT>正常值上限3倍，Cr>正常值上限1.5倍）。

7、其他系统严重疾病，如严重心肺减退、血液系统疾病（包括有血小板减少或其他凝血障碍病史）、免疫功能低下、精神行为异常（如诊断为注意缺陷多动障碍）。

8、 筛选期传染病筛查提示任何有可能进展为严重全身性感染的疾病：如慢性乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等。

9、筛选前30天内使用过或伴随治疗中需要使用其他可能影响生长的治疗，如合成代谢类固醇激素、治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）类药物，但上述药物局部给药、以及腺垂体功能减退的激素替代治疗（如甲状腺素、生理剂量的糖皮质激素、去氨加压素等）除外。

10、 一年内经历《医疗技术临床应用管理办法》规定的二级及以上手术、或有任何手术指征者。

11、在筛选前30天内参加（定义为接受试验药物或试验器械）任何其他临床试验者。

12、研究者判断不适宜参加本试验的其他情况，包括但不限于：① 受试者和/或受试者的父母和/或受试者的法定监护人很可能会不遵守临床研究过程，无法完成临床研究者；② 经研究者判断认为的，可能会导致受试者无法完成本研究或遵从本研究流程的任何因素；③ 经研究者评估，参加试验的潜在风险大于获益者。

研究中心

北京（已启动）

贵州遵义（已启动）

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海南三亚（已启动）、海口

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辽宁大连

广西南宁

广东清远、广州

河北石家庄

河南安阳、洛阳

山东青岛、济宁

云南昆明

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