针对流感儿童的新药物玛巴洛沙韦干混悬剂以及miniSTONE-2的数据解读

*仅供医学专业人士阅读参考

玛巴洛沙韦干混悬剂在2023年12月29日获得了中国国家药品监督管理局的批准，适用于治疗5至12岁患有单纯性甲型或乙型流感的儿童患者，包括既往健康的儿童以及存在流感并发症高风险的患者。随后，该药物已在2024年8月8日正式在中国上市，标志着中国儿童流感治疗领域的一项重要举措。未来期盼在儿童流感治疗领域进一步提高疗效、缩短患儿的病程，减少流感相关的并发症，同时降低流感相关的公共卫生负担。本文将深入探讨玛巴洛沙韦干混悬剂的药理作用机制，并对其在miniSTONE-2研究中的结果进行详细解读。通过这些分析，可以更全面地理解玛巴洛沙韦在治疗流感方面的潜力和效果，进而能够根据患儿的实际情况，合理选择并使用这一新型抗流感病毒的药物。

一、 玛巴洛沙韦的机制

玛巴洛沙韦是一款“first - in - class”单剂量口服药物，也是近20年来美国FDA批准的首款具有创新作用机制的抗流感新药。其独特的药理作用机制在于：通过抑制流感病毒的cap - 依赖型核酸内切酶来抑制病毒复制，从而在流感病毒自我繁殖早期即可发挥作用（图1），阻断流感病毒传播的速度更快。具体来说，流感病毒的cap - 依赖型核酸内切酶在病毒复制过程中起着至关重要的作用，它负责切割病毒RNA的特定部位，使其能够进行不断的复制和转录。玛巴洛沙韦能够特异性地结合并抑制该酶的活性，阻止病毒RNA的切割，从而有效地阻断病毒的复制和生成，从而切断其传播。

图1：巴洛沙韦的夺帽机制，阻止病毒RNA复制，抑制新病毒生成

二、 玛巴洛沙韦干混悬剂在流感患儿中的应用

2021年4月玛巴洛沙韦片剂已在中国获批上市，用于治疗12周岁及以上急性无并发症的流感患者。2023年3月，获得中国国家药品监督管理局正式批准，用于治疗既往健康的成人和5岁及以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者，或存在流感相关并发症高风险的成人和12岁及以上儿童流感患者。2024年8月8日，玛巴洛沙韦干混悬剂的推出，将进一步提高儿童流感患者用药的依从性。

儿童由于其特殊的生理和心理特点，对药物的口感和服用方式有着更高的要求。传统的抗病毒药物，如奥司他韦、阿比多尔等，虽然在疗效上有一定的保障，但儿童应用的依从性欠佳。奥司他韦需要每日两次口服，并连用5天[1]，疗程冗长；阿比多尔在国内没有儿童适应症，限制了其在儿童中的应用[2]；扎那米韦则需要吸入式给药[3]，适用于7岁以上的患儿，使用不便。这些因素都影响了儿童流感的治疗效果。玛巴洛沙韦干混悬剂的出现，进一步提升了患儿用药的便捷性[4]（图2）。首先，它具有草莓口味，更适合儿童的口味偏好，提高了用药的依从性。其次，干混悬剂的剂型使得药物可以通过口服或肠内给药的方式轻松服用，尤其是对于难以吞咽片剂的儿童，干混悬剂提供了更为便捷的选择。此外，玛巴洛沙韦的单剂量口服方式具有显著优势。与其他需要多次服用的抗流感药物不同，患儿只需服用一次玛巴洛沙韦，即可在体内维持较长时间的有效药物浓度，极大简化了治疗过程，直接杜绝患者忘记服药或漏服药的可能性。同时，玛巴洛沙韦在体内的代谢过程相对稳定，药物相互作用较少，同时保障了治疗的安全性和有效性。

图2：玛巴洛沙韦干混悬剂全疗程仅需给药一次

新一代RNA聚合酶抑制剂玛巴洛沙韦不仅拥有优越的抗病毒机制，干混悬剂的出现更是提升了流感患儿用药的便捷性，那它在临床效果方面表现如何呢？

三、 miniSTONE-2研究：探讨玛巴洛沙韦干混悬剂在流感患儿中的应用miniSTONE-2是一项全球多中心的双盲、随机、对照试验[5]，纳入173例流感症状出现不超过48小时的1至12岁以下健康儿童，比较了单剂量口服玛巴洛沙韦与每日两次口服奥司他韦（连续5天）的疗效。研究数据显示，玛巴洛沙韦组和奥司他韦组的流感症状缓解时间（TTASS）相似，中位数分别为138.1小时和150.0小时，玛巴洛沙韦组的病毒滴度下降更快，病毒脱落停止的中位时间更短（24.2小时对比75.8小时）。

图3：miniSTONE-2研究中位症状缓解时间和中位病毒脱落时间

此外，玛巴洛沙韦干混悬剂的安全性亦得到了研究与认可：上述两组的不良事件发生率相似，最常见的不良事件是胃肠道症状（如呕吐和腹泻），未有报告死亡、或住院治疗等严重不良事件的发生，玛巴洛沙韦在儿童中耐受性良好，没有发现新的安全问题。

图4：miniSTONE-2研究不良事件发生率

综上，miniSTONE-2研究的积极结果进一步证实了玛巴洛沙韦在儿童应用中的安全性和有效性，为临床医生提供了重要的参考依据。

四、 玛巴洛沙韦干混悬剂治疗流感患儿有助于减少传播

随着对玛巴洛沙韦认识的不断深入，真实世界数据表明其具有潜在的减少传播价值。一项观察性、对照研究纳入2019年12月至2020年3月间的475例1-14岁流感患儿，研究分析结果显示：玛巴洛沙韦显著降低了患儿复诊频率（P= 0.006）（图5）[6]。一项回顾性、观察性、队列研究同样发现，应用玛巴洛沙韦可显著降低家庭传播风险（图6）[7]。

图5：接受不同抗病毒药物治疗患儿的累积药房复诊率

图6：应用玛巴洛沙韦后家庭传播发生率下降25%

面对流感病毒的威胁，临床医护与患儿及其家属期待未来能有更多创新药物的问世，为流感患儿提供更多安全有效的治疗选择。这不仅能够提高临床疗效，减少相关并发症的发生，还能够降低流感对社会公共卫生的影响。让我们携手努力，共同推动流感防治事业的发展，为保护人类健康做出更大的贡献。

专家简介

朱晓东 教授

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参考文献：

[1]磷酸奥司他韦颗粒说明书.修改日期：2021年12月21日.

[2]盐酸阿比多尔片说明书.修改日期：2019年12月01日.

[3]扎那米韦吸入粉雾剂说明书，修改日期2018年7月24日.

[4]玛巴洛沙韦干混悬剂说明书. 2024年2月28日.

[5]Baker J, Block SL, Matharu B,et al. Baloxavir Marboxil Single-dose Treatment in Influenza-infected Children: A Randomized, Double-blind, Active Controlled Phase 3 Safety and Efficacy Trial (miniSTONE-2). Pediatr Infect Dis J. 2020 Aug;39(8):700-705.

[6]Norikoshi Y, Ikeda T, Sasahara K, et al. A Comparison of the Frequency of Prescription and Pharmacy Revisits between Baloxavir Marboxil and Neuraminidase Inhibitors in Influenza-Infected Pediatric Patients during the 2019-2020 Influenza Season. Biol Pharm Bull. 2020;43(12):1960-1965.

[7]Komeda T, Takazono T, Hosogaya N, et al. Comparison of Hospitalization Incidence in Influenza Outpatients Treated With Baloxavir Marboxil or Neuraminidase Inhibitors: A Health Insurance Claims Database Study. Clin Infect Dis. 2021 Sep 7;73(5):e1181-e1190.

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