被忽视的“垃圾DNA”立功了！这个发现让数千名儿童找到患病真相

2021年，只有7岁的女孩Mia被父母带去了一个名为未诊断疾病网络（UDN）的研究组织。Mia患有一种罕见的神经发育障碍（neurodevelopmental disorder, NDD），这种疾病会导致发育迟缓，还让Mia多次面临危险的癫痫。此外，患者还有脸颊丰满、嘴角下垂等面部特征。然而，Mia的真正病因却始终无法得到诊断。

对于很多难以得到诊断的患者，未诊断疾病网络可以说寻找病因的最终希望。然而，Mia父母的希望又一次落空。“当未确诊疾病网络告诉我们已经无能为力时，我们接受了可能永远也发现不了真相的事实。” Mia的母亲说道。

现在，这个被埋藏许久的真相终于有了答案。一项以“加速出版”形式发表于《自然》的研究，从非编码DNA中发现了一个全新的致病突变，这项发现为全球数千名患者指明了真正的病因，并且迈出了未来疗法开发的第一步。

NDD是大脑功能严重受损的统称，会对学习、行为、语言和运动能力造成影响。导致NDD的遗传因素也十分复杂，不幸的是，在NDD患者中，只有大约40%的病因是明确的，其余患者即使接受了全面的基因测序，致病突变也依然未知。Mia正是其中之一。

在以往的检测中，科学家们关注的往往是编码蛋白质的基因，这些遗传密码当然重要，但它们只占到人体基因的1.5%。其余98.5%，则是很长一段时间内不受关注的非编码序列，其甚至一度被称作“垃圾DNA”。

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当然我们知道，在近些年来的研究中，这些非编码基因的调控作用一再得到验证。而在最新研究中，一个大规模测序项目也旨在提高从非编码基因中实现诊断的能力。这个国际合作项目对个体完整的基因进行测序，结果在115名NDD患者的非编码区域，都发现了RNU4-2的突变，并且其中很多人的突变完全相同。

RNU4-2在发育中的大脑中非常活跃，它虽然不直接编码蛋白质，但会编码一种U4核小RNA（snRNA），而后者是主要剪接体复合物的关键组成部分。当RNU4-2突变导致snRNA的关键位置插入单碱基时，这种改变会影响细胞对其他RNA分子的处理，包括那些继续生产蛋白质的RNA分子。由此，正是这些蛋白质的变化最终损害了大脑发育过程。

该研究估计，RNU4-2基因的突变可以解释全球大约0.4%的NDD病例，并将为数千名NDD患者提供诊断。更为重要的是，这项发现揭示了非编码基因在那些难以诊断的NDD中的重要性。

研究团队表示，大多数与 NDD相关的蛋白质编码基因都有数千个碱基长，相比之下，RNU4-2的长度大约只有1/50。然而，RNU4-2突变导致NDD的频率却几乎与那些蛋白质编码基因一致，这样的高频率也引起了研究者的关注。Nicola Whiffin教授表示，将RNU4-2纳入标准临床基因检测，将帮助全球数千NDD患者实现诊断，并为这些家庭带来期待已久的希望。

“我们非常感谢研究团队中的每一位成员，他们不知疲倦地努力寻找这一诊断，”Mia的母亲表示，“我们喜欢将 RNU4-2 称为‘新生’（renew），因为我们的家庭因这些新的认知和对未来的希望而焕然一新。”

参考资料：

[1] Chen, Y., Dawes, R., Kim, H.C. et al. De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07773-7

[2] New discovery renews hope for thousands with neurodevelopment disorders. Retrieved July 12, 2024 from https://www.paediatrics.ox.ac.uk/news/new-discovery-renews-hope-for-thousands-with-neurodevelopment-disorders

[3] New discovery hope for people with neurodevelopment disorders. Retrieved July 12, 2024 from https://www.manchester.ac.uk/discover/news/new-discovery-hope-for-people-with-neurodevelopment-disorders/