基因组学进展有望开启婴儿早期疾病检测的新时代

一项研究发现，新生儿身上存在一些此前未确诊的疾病，该研究证明，新生儿筛查中的基因组测序比标准方法更能检测出更广泛的可治疗遗传疾病。

一项新研究表明，使用DNA分析进行新生儿筛查可以发现比传统方法严重得多但可治疗的健康状况。这项名为 GUARDIAN 的研究是首批使用基因组测序进行新生儿筛查的大型项目之一，早期结果表明，这种方法可以大大改善儿童的医疗保健。

一项关于新生儿筛查的早期研究结果显示，DNA 分析比传统筛查方法能发现更多可预防或可治疗的严重健康状况。大多数家长更愿意选择基因组测序。

这项名为“GUARDIAN”的研究是全球首批使用基因组测序进行新生儿筛查的大型研究项目之一。它也是第一个发布初步结果的研究。

“研究结果表明，基因组测序可以从根本上改善儿童医疗保健。”哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院儿科教授、过敏/免疫学和风湿病学主任、该研究的共同作者乔舒亚·米尔纳 (Joshua Milner) 说。

“基因组测序使我们能够检测出导致严重疾病的因素，并采取行动预防大量儿童患上这些疾病，而不仅仅是少数罕见病例，”米尔纳说，他也是纽约长老会摩根斯坦利儿童医院过敏、免疫学和风湿病科主任。“它应该成为新生儿筛查的下一个标准，因为它可以检测到比目前的方法多得多的东西。”

在基因组测序中，新生儿的 DNA 会被分析，以寻找数百种已知会导致疾病的特定基因变异。该技术有可能检测出数千种遗传疾病，远远超过目前标准新生儿筛查检测出的约 60 种疾病。新生儿筛查中包含的基因会导致疾病，如果在婴儿早期发现，这些疾病是可以预防或治疗的。

在 GUARDIAN 研究的首批 4,000 名新生儿中，基因组测序发现 120 名（3%）患有严重健康问题的婴儿，其中只有 10 名通过标准新生儿筛查发现。其中一名儿童因检测到常规筛查未发现的导致严重免疫缺陷疾病的罕见基因变异而接受了挽救生命的骨髓移植。

“在我的实践中，我见过许多患者，他们花了数年时间从一个医生换到另一个医生，但症状却无人能解释。但等到他们得到诊断时，通常已经错过了治疗疾病的最佳时机。”Wendy Chung 说道，她在纽约发起了这项研究，当时她是哥伦比亚大学肯尼迪家族儿科学教授，也是纽约长老会摩根士丹利儿童医院的医师科学家和临床遗传学家。Chung 是这项研究的首席研究员，现在是波士顿儿童医院的儿科主任和哈佛医学院的教授。“有了我们现在拥有的基因组技术，家庭和儿科医生再也不需要经历那些诊断之旅了。我们可以在孩子出生时就做出诊断。”

在美国，每 300 名新生儿中约有1 名被诊断出患有可治愈的健康疾病，而这些疾病最初是通过标准新生儿筛查发现的。自 20 世纪 60 年代推出以来，新生儿筛查已扩大到包括数十种主要是遗传性疾病的筛查。卫生资源和服务管理局建议筛查多达 63 种疾病，但各州的筛查小组各不相同。

哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院儿科主任、纽约长老会摩根斯坦利儿童医院儿科主任、这项研究的合著者乔丹·奥兰治 (Jordan Orange) 表示：“新生儿筛查是公共卫生领域最伟大的成就之一。它立即实现了医疗保健的均衡，因为每个人都接受了筛查，确保所有婴儿都有同等的机会过上最健康的生活。”

标准新生儿筛查通过检测与不同疾病相关的血液生物标志物进行。对于许多疾病，血液生物标志物尚未确定，这限制了筛查的实用性。

基因组测序曾经非常罕见且价格昂贵，但现在已在临床环境中变得越来越普遍且更便宜，使其成为新生儿筛查的潜在更好选择。

“我们也正处于儿童医学的革命之中，我们认识到很多儿科疾病都是由遗传因素引起的，而这些因素比我们想象的要多得多。而且这些疾病是可以治疗的，”米尔纳说：“这扩大了我们对需要寻找的疾病类型的认识。”

GUARDIAN 研究目前正在寻找与 450 多种疾病相关的基因变异，并且每年都会发现数十种新疾病。

“如果用标准检测来筛查所有这些疾病，成本将难以承受，”Orange 说道：“但通过基因组筛查，增加一种疾病时只需支付很少的额外费用。我们可以筛查以前从未想过可以筛查的可治疗疾病。”

从 2022 年 9 月开始，GUARDIAN 研究将为纽约市纽约长老会医院出生的每个婴儿提供基因组测序。

GUARDIAN 在第一年就分析了与 156 种罕见但可治愈疾病相关的基因。家长可以选择添加另外 99 种目前尚无治疗方法的疾病，但患病儿童可能会从早期干预中受益。

该研究从出生后收集的相同干血斑中收集 DNA，用于传统的新生儿筛查，这项筛查由纽约州卫生部的新生儿筛查项目对每位研究参与者进行。

这篇论文发表在 10 月 24 日的《JAMA》（美国医学会杂志）上，报告了该研究首批 4,000 名新生儿的结果，这些新生儿出生于 2022 年 9 月至 2023 年 7 月之间。自研究开始以来，已有超过 12,000 名婴儿参与了这项研究。

在 147 名经基因组测序筛查呈阳性的儿童中，120 名儿童被视为真阳性并被诊断患有罕见疾病。其中只有 10 名儿童通过标准筛查被检测出来。

大多数被诊断患有遗传病的儿童（120 名中有 92 名）都患有一种酶缺乏症，称为葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 (G6PD)。G6PD 不包含在传统筛查中，但患有 G6PD 缺乏症的人可能会对某些食物和药物产生中度至危及生命的反应，而这些反应可以通过避免食用这些食物和药物轻松预防。

对于研究中的一名儿童，基因组测序检测到了一种致命疾病——严重联合免疫缺陷症 (SCID，也称为“泡沫男孩综合征”)，而标准筛查却没有发现这种疾病。基因组测序检测到了一种导致 SCID 的罕见基因变异，这让医生有机会在婴儿感染致命感染之前保护他们免受感染。

“我们知道骨髓移植可以治愈这些孩子，但如果在孩子出生后的头几个月内进行移植，安全性和成功率最高，因为那时孩子还没有开始出现感染或其他症状，”米尔纳说：“多亏了基因组筛查，我们才能够及时识别出这个孩子。”

总体而言，研究中 3.7% 的儿童筛查出遗传病。排除 G6PD 病例后，筛查阳性率为 0.6%，是纽约州标准筛查的 0.3% 的两倍。

“这是一个最低的数字。一旦实施这种筛查，随着我们在名单上增加更多条件，这一比例将会上升。”米尔纳指出。

父母对于通过基因组测序进行新生儿筛查的接受度很高：72％的家庭同意参与，大多数参与者（90％）选择加入针对无法治愈疾病的可选筛查。

这项正在进行的研究旨在在未来几年招募 100,000 名婴儿，以更好地了解父母对基因组测序的看法、此类项目的成本和隐私问题，并确定在不同祖先群体中解释结果的任何困难。

扩大基因组测序规模也将增加筛查成本。如果将 GUARDIAN 研究中提供的筛查应用于纽约州每年出生的 21 万名婴儿，约有 7,700 名儿童的筛查结果将呈阳性。随着接受筛查的儿童越来越多，筛查结果呈阳性的儿童也越来越多，需要进行后续检测，总筛查成本将会增加。

“这些成本需要与儿童患病（如果及早发现可以得到治疗）所产生的成本以及挽救生命的价值进行权衡，”米尔纳强调：“最终，这是一个谁来支付费用的问题。当你意识到基因组筛查可以检测出更多疾病、预防更多疾病并挽救生命时，额外的成本可能是值得的。”

参考文献：“利用基因组测序扩大新生儿筛查，发现早期可采取行动的疾病” 2024 年 10 月 24 日，JAMA。DOI ：10.1001/jama.2024.19662

GUARDIAN 研究由哥伦比亚大学欧文医学中心、纽约长老会医院、纽约州卫生部、Illumina 和 GeneDx 共同开展。该研究的资金由赛诺菲、Illumina、GeneDx 和哥伦比亚精准医学计划提供。

所有作者（除非另有说明，均来自哥伦比亚大学）：Alban Ziegler、Carrie Koval-Burt、Denise M. Kay（纽约州卫生部）、Sharon F. Suchy（GeneDx）、Amber Begtrup（GeneDx）、Katherine G. Langley（GeneDx）、Rebecca Hernan（波士顿儿童医院）、Laura M.（Illumina）、Brenna M. Boyd、Jennifer Bradley（纽约州卫生部）、Tracy Brandt（GeneDx）、Lilian L. Cohen（纽约长老会）、Alison J. Coffey（Illumina）、Joseph M. Devaney（GeneDx）、Beata Dygulska（纽约长老会）、Bethany Friedman（GeneDx）、Ramsay L. Fuleihan、Awura Gyimah、Sihoun Hahn（华盛顿大学）、Sean Hofherr（GeneDx）、Kathleen S. Hruska（GeneDx）、Zhanzhi Hu， Médéric Jeanne（波士顿儿童医院）、Guanjun Jin、D. Aaron Johnson（GeneDx）、Haluk Kavus、Rudolph L. Leibel、Steven J. Lobritto、Stephen McGee（GeneDx）、Joshua D. Milner、Kirsty McWalter（GeneDx）、Kristin G. Monaghan（GeneDx）、Jordan S. Orange、Nicole Pimentel Soler、Yeyson Quevedo、Samantha Ratner、Kyle Retterer（GeneDx）、Ankur Shah（威尔康奈尔医学院）、Natasha Shapiro（纽约长老会医院）、Robert J. Sicko（纽约州卫生部）、Eric S. Silver、Samuel Strom（Illumina）、Rebecca I. Torene（GeneDx）、Olatundun Williams、Vincent D. Ustach（GeneDx）、Julia Wynn、Ryan J. Taft（Illumina）、Paul Kruszka （GeneDx）、Michele Caggana（纽约州卫生部）和 Wendy K. Chung（曾在哥伦比亚大学、波士顿儿童医院和哈佛大学工作）。