单体-IF9.1 | 石杉碱甲靶向载脂蛋白E: 基于多组学分析潜在糖尿病肾病机制

【写在前面】：本期推荐的是由浙江大学医学院附属儿童医院等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research(IF9.1）的一篇文章，揭示石杉碱甲靶向载脂蛋白E治疗糖尿病肾病。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

背景

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)的主要并发症，目前尚无治疗干预措施。石杉碱甲 (Hup A)是一种天然生物碱，具有显著的降血糖和抗炎作用。

意图

本研究的重点是阐明Hup A对DN的保护作用并探讨其潜在机制。

研究设计与方法

构建STZ诱导的糖尿病大鼠为DN模型，利用转录组、代谢组、微生物组和网络药理学(NP)进行联合分析。检测Hup A对DN(即尿蛋白、肾组织结构)的总影响，并进一步结合临床数据及Apoe-siRNA实验在糖尿病患者、db/db小鼠和细胞水平上验证差异基因。

结果

Hup A能够减轻DN大鼠肾脏损伤。转录组学数据和WB数据表明，DN的改善主要与Apoe和Apoc2有关。此外，代谢组学数据表明，Hup A能够调节DN诱导的脂质代谢。 Hup A还丰富了微生物多样性，改善了DN诱导的微生物群失衡。临床数据表明Apoe水平与DN患者临床生物标志物呈正相关。Si-Apoe能够有效保护足细胞。NP分析还表明，Hup A可能通过调节脂质代谢、微生物稳态和细胞凋亡来治疗DN。

结论

石杉碱甲能够靶向载脂蛋白E，有效预防和治疗糖尿病肾病。

图文摘要

【前言】

糖尿病(DM)是一个重大的全球健康挑战。流行病学研究表明，到2024年，成人糖尿病患病率将上升至10%，并随着年龄的增长而增加。在糖尿病患者中，20-40%的患者会发展为糖尿病肾病(DN)，这是糖尿病的主要并发症，是世界范围内终末期肾病的主要原因，目前尚无治疗方法。DN的特征包括高血糖和高脂血症引起的肾功能下降，典型特征为蛋白尿和肾小球滤过率降低。DN的主要病理机制包括代谢紊乱、氧化应激、细胞凋亡、纤维化、炎症细胞浸润和毛细血管损伤。这些代谢途径与肠道功能密切相关，DN的微生物群与非糖尿病患者有显著差异。因此，控制血糖水平、调节脂质代谢和保护肾脏结构是预防和治疗DN的有效策略。

石杉碱甲 (Hup A)是一种蛇足石杉(Huperzia serrata)中提取的生物碱，具有乙酰胆碱酯酶特异性抑制剂的神经保护作用，如阿尔茨海默病、帕金森病。最近的研究表明，Hup A具有多种生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗凋亡和线粒体保护作用。糖尿病和神经退行性疾病有许多共同的药物靶点。前期的研究发现Hup A在2型糖尿病大鼠模型中具有视网膜神经保护作用和降糖作用。此外，Hup A还可改善2型糖尿病小鼠肥胖相关的认知功能障碍。结合中医的“ 经络趋向性”，Hup A主要与肝眼和肾相关，而高血糖是DN的重要因素。因此，我作者想要探究Hup A是否对DN具有保护作用。

随着组学技术的快速发展，它们为以全球公正的方式全面理解复杂的生物机制提供了有价值的方法。本文中作者通过评估血糖水平、肾功能指标和组织学改变的变化，确定了Hup A对DN大鼠的缓解作用。此外，通过对大鼠肾脏进行转录组学和代谢组学分析，对大鼠粪便进行微生物组学分析用以阐明Hup A治疗DN的作用机制。同时使用网络药理学分析和生化实验对其进一步验证。最终，作为一种潜在的DN治疗药物，作者揭示了Hup A如何改善DN，并为Hup A的机制提供了理论和实验支持。

【结果部分】

1.Hup A减轻DN大鼠肾损伤。

2.Hup A治疗对肾脏转录组的影响。

3.Hup A治疗对肾脏代谢组的影响。

4.Hup A治疗对肠道微生物组的影响。

5.微生物组、代谢组和转录组的综合分析。

6.生物医学实验验证。

7.临床评价及Apoe基因敲除的影响。

8.网络药理学分析。

【结论与讨论】

综上所述，Hup A通过调节转录组、代谢组和微生物群的反应，在减轻DM诱导的肾损伤、脂质代谢紊乱和炎症方面显示出良好的治疗效果。结合肾脏转录组和代谢组分析进一步发现，Hup A主要改变脂质代谢关键基因Apoe和Apoc2的转录水平，并调节脂质代谢标志物sphingosine、16(R)-HETE和AA的丰度。此外，Hup A有效改善了DN引起的肠道菌群失调。Spearman的相关分析显示，脂质代谢标志物与肠道微生物群相关。本研究首先详细评估了多种模型(糖尿病大鼠、糖尿病小鼠、糖尿病患者、高血糖细胞模型)中Apoe和Apoc2在DN中的表达，提示Hup A可能通过调节Apoe表达参与DN的保护。临床数据显示Apoe作为DN的生物标志物和潜在靶点的潜力。细胞水平的研究进一步阐明了Apoe基因敲低对足细胞的保护作用。

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