从“小奇迹”到新突破！两篇Nature | 2型免疫反应为CAR-T疗法的长期有效性注入新希望

转自：生物谷

2012年，7岁的Emily Whitehead成为第一位接受开创性的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法以对抗急性淋巴细胞白血病（ALL）复发的儿童患者。

十二年后，Emily的病情得到缓解，并成为宾夕法尼亚大学的一名学生，而这种疗法正是在宾夕法尼亚大学开发的。但对许多人来说，战斗仍在继续：半数以上的ALL患者在接受CAR-T细胞疗法一年后复发。

在一项新的研究中，来自洛桑联邦理工学、耶鲁大学、宾夕法尼亚大学和克利夫兰诊所的研究人员通过研究接受CAR-T细胞疗法的患者的样本发现，与寄生虫感染有关并被认为在癌症免疫中起负面作用的2型免疫反应，实际上与癌症的长期缓解呈正相关。这可能标志着癌症治疗的范式转变。

相关研究结果于2025年9月25日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission”。

论文共同通讯作者、洛桑联邦理工学院工程学院免疫工程生物材料实验室主任Li Tang解释说：“这项研究的目标是确定像Emily这样长期存活的ALL患者的CAR-T细胞是否具有某种与复发患者不同的特征。”

在CAR-T细胞疗法中，称为T细胞的白细胞被提取出来并经过基因改造，以表达某些能更好地靶向患者癌症的嵌合抗原受体（CAR）。改造后的CAR-T细胞会被移植回患者体内，部分CAR-T细胞会被保留下来用于研究。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07762-w

在这项研究中，研究团队使用了来自82名ALL患者和6名健康对照者的近70万个CAR-T细胞，并构建了基因表达图谱来分析每个细胞。该图谱显示，长期存活的ALL患者的CAR-T细胞确实有一些特别之处：它们含有某些通常与所谓的2型免疫反应有关的蛋白，特别是细胞因子IL-4等。

1型免疫反应历来是CAR-T细胞疗法等癌症疗法的目标，与之不同的是，2型免疫反应是用来对抗寄生虫等免疫威胁的。在此之前，人们一直认为2型免疫因子对抗击癌症没有作用，甚至会促进肿瘤生长。但是，这项研究中用于构建细胞图谱的数据表明并非如此。研究团队注意到，2型免疫因子的存在与ALL八年无复发缓解之间存在统计学意义上的显著相关性。

为抗癌竞赛注入能量

Tang强调说，这项细胞图谱研究的结果虽然重要，但只是相关性的。他说：“我们并没有证明2型免疫反应与癌症缓解之间存在因果关系。”但由Tang实验室领导、同时发表在Nature期刊上的第二项新的研究表明，IL-4可能会改变T细胞的代谢，使它们在对抗肿瘤时“重新焕发活力”。

第二项研究旨在探究2型免疫反应的机制，研究团队比较了单独使用1型CAR-T细胞免疫疗法和1型/2型联合免疫疗法对小鼠肿瘤的影响。这种联合疗法包括一种改良的、持续时间更长的IL-4细胞因子。

相关研究结果于2025年9月25日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer”。

实验结果

这些接受1型/2型联合疗法的小鼠不仅治愈率更高（86%），而且由于免疫记忆的作用，即使免疫系统再次受到癌细胞的侵袭，它们的存活率也会提高。对这些数据的仔细分析显示，这种改良的IL-4似乎会促进糖酵解——一种为细胞提供能量的重要代谢途径。研究团队推测，就像马拉松比赛中的碳水化合物点心一样，IL-4等2型免疫因子能为筋疲力尽的T细胞补充能量，重振它们的抗癌能力。

未来展望

Tang说：“我们想看看能否利用2型免疫反应来增强目前的免疫疗法，因为目前的免疫疗法都是以1型免疫为中心的。我们的研究结果表明，1型免疫反应和2型免疫反应可以协同作用，就像阴和阳一样。我们的研究不仅揭示了这两类免疫反应之间的协同作用，还揭示了通过整合2型免疫因子推进下一代癌症免疫疗法的创新策略。”

“总之，我希望这两项研究：一项是临床前机理研究，一项是临床研究，将激励这个领域挑战癌症免疫疗法中以1型免疫为中心的现有模式，并重新审视2型免疫反应的作用。”

参考资料：

Peter Rodriguez et al. Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07762-w.

Bing Feng et al. The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07962-4.