病例解析 | MAX基因突变致儿童嗜铬细胞瘤伴囊性变1例并文献复习

嗜铬细胞瘤是通常发生在肾上腺髓质内的分泌儿茶酚胺的肿瘤，约10%发生在肾上腺外交感神经节，称为“副神经节瘤”。儿童嗜铬细胞瘤罕见，据报道年发病率约2/100万。儿童嗜铬细胞瘤遗传性很高，本文报道例由于MAX基因种系突变导致儿童嗜铬细胞瘤伴囊性变病例，通过对本病例诊疗结合文献复习，以提高对儿童嗜铬细胞瘤的认识。

01 病例简介

1.1 一般资料

患儿，女，12岁3个月，主因 “多汗伴间断性头晕4个月，发现血压高1 d”于2022年8月23日入院。4个月前患儿无明显诱因出现怕热、多汗，伴间断头晕。入院前1 d，患儿再次出现头晕，自测血压为130/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），为求进一步明确诊断及治疗就诊于石家庄市人民医院，门诊以“儿童高血压”收入院。患儿自发病以来，睡眠差，精神、饮食可，大小便正常，体重无明显变化。患儿4年前因乳房发育就诊于河北省儿童医院，给予“曲普瑞林”治疗“性早熟”，2年前停药。否认原发性高血压及肿瘤家族史，否认遗传性疾病家族史。入院体格检查：T 36 ℃， P 134次/min，R 18次/min，BP 136/104 mmHg，神清语利，双眼睑无水肿，甲状腺无肿大，心前区无隆起，心界不大，心率134次/min，律齐，余查体未见明显异常。

1.2 诊疗经过

患儿入院后予以“氨氯地平片2.5 mg口服，1次/d”，降压后头晕较前好转，仍间断出汗，血压波动于125～150/95～110 mmHg。完善检查：高血压三项（立位）：肾素浓度91.15 mU/L(正常值: 6.28～59.66 mU/L)，肾素活性11.12 ng·ml-1·h-1(正常值: 0.76～7.22 ng·mL-1·h-1)，血管紧张素Ⅱ106.02 pg/ml(正常值：49～252 pg/ml)，醛固酮25.76 ng/dl(正常值: 4～31 ng/dl) ，醛固酮肾素浓度比值0.28( 正常值:0～3.7);查尿儿茶酚胺明显升高，24 h尿多巴胺978.23 μg/24 h（正常值：0～400 μg），24 h尿肾上腺素2.98 μg/24 h（正常值：0～21 μg），24 h尿去甲肾上腺素1 084.39 μg/24 h（正常值：0～80 μg）。血皮质醇（8：00）：7.20 μg/dl（正常值：7～9点 4.26～24.85 μg/dl），促肾上腺皮质激素：24.83 pg/ml（正常值：7～10点 7.20～63.40 pg/ml）。完善肾上腺计算机断层扫描(CT)平扫及增强扫描示（图1）：左侧肾上腺肿瘤，呈类圆形囊实性密度影，最大直径约3 cm，中心CT值约18.9 HU，环形壁CT值约52.1 HU。结合上述症状及检查，考虑左侧肾上腺嗜铬细胞瘤可能性大，完善基因检测，后转入外科行手术治疗。术前使用“盐酸酚苄明片10 mg口服，2次/d、酒石酸美托洛尔片6.25 mg口服，2次/d”降低血压、稳定心率。术中操作轻柔，避免肿瘤受到刺激释放大量儿茶酚胺引起血压骤升，手术顺利进行，术中及术后均未出现严重并发症。手术取出肿瘤组织为3.0 cm×3.0 cm。病理检查：（左）结合免疫组化结果，符合肾上腺嗜铬细胞瘤伴囊性变，肿物3.5 cm×2.5 cm×2.5 cm，生长较活跃,建议随诊。免疫组织化学检查：CD56（+）,CgA（＋）,SYN （＋），GATA-3（部分+），OCT4（-）,NSE(-),S-100(局灶弱+)，GFAP(-),CK(-)，CR(-),Inhibin-a（-）,Melan-A(局灶弱+)，Ki-67（热点区+5%）。术后患儿怕热、多汗、头晕等症状消失。术后45 d复查血皮质醇（8：00）：3.72 μg/dl（正常值：7～9点 4.26～24.85 μg/dl），促肾上腺皮质激素：21.92 pg/ml（正常值：7～10点 7.20～63.40 pg/ml）。复查尿儿茶酚胺在正常范围，24 h尿多巴胺203.1 μg/24 h（正常值：0～400 μg），24 h尿肾上腺素5.57 μg/24 h（正常值：0～21 μg），24 h尿去甲肾上腺素65.1 μg/24 h（正常值：0～80 μg）。血压波动于100～110/70～75 mmHg。

抽取患儿外周血进行全外显子基因组测序，发现受检样本检测到14q23.3区域存在约1.58 kb杂合缺失（chr14:g.65543169-65544754del），该杂合缺失主要包含了MAX基因第4-5号外显子，通过定量聚合酶链反应（qPCR）把致病基因MAX第4-5号外显子进行扩增，结果发现：与正常对照组相比，患儿MAX基因第4-5号外显子扩增的拷贝数明显减少，说明患儿MAX基因确实存在缺失，验证了测序结果（图2）。受检样本检测到的MAX基因第4-5号外显子缺失属于功能缺失性变异(LoF)。已知功能缺失性变异是MAX基因相关疾病的致病机制(ClinGen HI值=3)，第4-5外显子缺失可破坏阅读框(共5个外显子)，且上述外显子位于生物学相关转录本中。该患儿14q23.3杂合缺失为“致病性变异”，MAX基因种系突变会导致编码蛋白序列提前终止，产生截断蛋白或被降解。考虑到嗜铬细胞瘤的高度遗传性，抽取患儿父母及双胞胎妹妹外周血进行MAX基因第4-5号外显子（基因组位置chr14:65543169-65544754）拷贝数变异验证，通过qPCR方法把患儿父母及其双胞胎妹妹基因MAX第4-5号外显子进行扩增，结果发现：与正常对照组相比，患儿父母及其双胞胎妹妹MAX基因第4-5号外显子扩增的拷贝数无明显变化，说明患儿父母及双胞胎妹妹MAX基因不存在缺失（图3），提示患儿检出的缺失为新发变异。人类遗传疾病变异数据库HDMG中，有1例MAX基因第4号外显子缺失的记录（CG1824462），该病例主要表现为嗜铬细胞瘤。目前，在人群多态性数据库DGV中暂无与该14q23.3杂合缺失区域相似的记录。人类基因组变异数据库ClinGen/ClinVar和疾病数据库Decipher中均暂无收录与该区域相似的缺失记录。

02 讨论

儿童嗜铬细胞瘤在临床上少见，其临床表现差异很大，且儿童由于更难准确描述不适症状，容易漏诊。儿童嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）中，致病性变异与去甲肾上腺素能生化表型相关，导致儿茶酚胺持续释放，主要临床表现为血压持续性升高伴阵发性加重，伴头痛、心悸、出汗等不适［3］。高血压是其最常见的表现，在儿童高血压中嗜铬细胞瘤的患病率为1.7%［4］。儿童病情发展较快，短期内可出现视神经乳头水肿、出血和小动脉痉挛等眼底病变，导致视力模糊或下降。持续性高血压会导致心脏肥厚，尤其是左心室肥厚，继而导致高血压心脏病和充血性心力衰竭［5］。如果没有及时识别出嗜铬细胞瘤，可能会因致命性心律失常、急性心力衰竭和急性心肌梗死等嗜铬细胞瘤危象而导致猝死［6］。对于持续高血压，伴头痛、心悸、出汗的儿童，临床医生一定需要提高警惕，怀疑PPGL的可能，做到早发现、早诊断、早治疗，避免发生高血压危象和高血压并发症。本例患儿首发症状为头晕、多汗、怕热，入院前1 d测血压升高，症状较典型。影像学检查发现左侧肾上腺肿瘤，行左侧肾上腺肿瘤切除术，术后病理提示嗜铬细胞瘤伴囊性变。

PPGL遗传性高，据报道，大约40%的成人PPGL与遗传易感基因有关［7］，约80%的儿童PPGL是遗传性的［8］。儿童嗜铬细胞瘤与成人有差异，肾上腺外、转移性和复发性PPGL更多见于儿童，这可能和儿童嗜铬细胞瘤遗传性更高有关［8-9］。目前PPGL病因尚不明确，可能与基因突变有关，随着基因检测的快速发展，目前已经发现多种导致PPGL发生的基因突变，包括RET、VHL、NF1、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2、KIF1B、HIF2A、TMEM127、PHD1/2、FH、MAX和MDH2等［10-11］。

2011年，发现MAX基因为PPGL新的易感基因［12］。MAX基因包含5个外显子，位于染色体14q23.3上，是迄今为止描述的第十个PPGL易感基因［13］。MAX是MYC/MAX/MXD1轴的重要组成部分，其编码一种基本的螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链结构域蛋白［14］。MYC能与MAX形成异二聚体与靶基因启动子中的E-框序列结合，导致基因特异性转录激活，基因编码的蛋白参与细胞生长、代谢和血管生成。然而，转录因子MAX与MXD1形成二聚体后通过相同的E-框DNA识别序列导致基因特异性转录抑制,拮抗MYC-MAX的作用来抑制细胞生长。由此产生的平衡调节细胞增殖、分化、血管生成和细胞凋亡［15-17］。MAX是一种抑癌基因，截断种系突变和随后的体细胞杂合性缺失（LOH）会导致MYC的去抑制,发生肿瘤［18］。本患儿基因检测提示存在MAX种系突变，MAX突变失活后不能通过与MXD1形成二聚体抑制E-框目标基因序列转录，从而引起了致瘤性MYC的解除，导致嗜铬细胞瘤的发生。本研究发现14q23.3区域存在约1.58kb杂合缺失（chr14:g.65543169_65544754del），位于第4-5外显子，为国内首次报道。

国内外有关MAX基因突变导致PPGL的病例报道较少，本研究发现了一个新的MAX基因致病性杂合缺失突变，能进一步证实MAX基因突变与PPGL发生、发展密切相关。此外，有文献报道MAX基因突变与双侧嗜铬细胞瘤及肿瘤转移行为有关，约10%的MAX基因突变病例出现肿瘤转移［19］，但相关机制仍需进一步研究。本例患儿应终身随访观察是否有双侧病变或转移可能，还需密切监测是否出现其他恶性肿瘤。

嗜铬细胞瘤的诊断包括定性诊断、定位诊断和基因筛查。测定儿茶酚胺及代谢产物即血浆游离或尿液中甲氧基肾上腺素（ＭＮ）、甲氧基去甲肾上腺素（ＮＭＮ）是首选的定性诊断方式［4］。MAX基因突变引起的PPGL会出现明显的生化表型，表现出NMN水平显著高于MN，但肾上腺素水平中等升高，不是典型的肾上腺素能或去甲肾上腺素能表型［20］。本患儿入院测尿去甲肾上腺素明显升高，未进行尿液MN、NMN检查，有条件的医院可进一步完善MN、NMN检查以提高诊断准确性。定位诊断依赖于影像学检查。CT、磁共振成像（MRI）是首选的检查方法［21］，该患儿完善肾上腺CT平扫及增强扫描提示考虑左侧肾上腺嗜铬细胞瘤。核成像敏感性高于CT/MRI成像，131碘-间碘苄基胍（131I-MIBG）核素显像适用于有转移或不能手术者［22］。有研究发现，与激酶信号通路激活相关的MAX基因突变引起的嗜铬细胞瘤有着显著的18氟-二羟基苯丙氨酸（18F-FDOPA）摄取，可使用18F-FDOPA正电子发射计算机断层扫描(PET)/CT显像对MAX基因突变引起的嗜铬细胞瘤患儿进行诊断或随访评估［23］。MAX基因突变多与双侧PPGL有关［24-25］,且MAX基因突变所致嗜铬细胞瘤有中度转移风险，应终身随访［26］。因患儿自身原因，本病例未行18F-FDOPA PET/CT成像、131I-MIBG显像检查明确是否有肿瘤转移。目前随访至投稿前，患儿儿茶酚胺增多引起的症状均消失，测尿儿茶酚胺在正常范围，监测血压正常。若术后高儿茶酚胺血症持续存在，可行18F-FDOPA PET/CT成像、131I-MIBG显像等检查寻找转移灶，若发现有复发和转移，应及时再次手术治疗，以提高生存率。

嗜铬细胞瘤是罕见的神经内分泌肿瘤，在儿童中发病率更低。基因检测是患儿管理的基石，不同的基因突变对临床表现、疾病进展、预后等都有不同的影响，尽早进行基因检测也可以及时发现处于疾病早期的患儿，使患儿得到早期诊断及治疗，提高治疗效果，改善预后。本病例诊疗方面比较规范，可以为儿童高血压提供诊治思路，有助于儿童嗜铬细胞瘤的规范诊治。

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