一直以来，肥胖与多种健康问题都密切相关，正因为如此，肥胖也被定义为“对健康构成风险的异常或过量脂肪堆积”，通常如果体重指数超过25，就可以定义为超重，而如果超过30，这属于肥胖的问题，从上世纪70年代到2016年，全球儿童和青少年的超重和肥胖发生率增加了4倍，而根据世卫组织的报道，全球大约有59%的人属于超重或肥胖。

肥胖人群的主要死亡原因是心脑血管疾病，其次是2型糖尿病，肥胖人群与2型糖尿病的发病率升高密切相关，因此，在对抗糖尿病的道路上，人们一直在寻求那些能够降糖同时，又能够有效减重的药物。随着研究的不断深入，肠促胰岛素样肽类激动剂类药物，已经成为了降糖减重药物的新靶点。

大名鼎鼎的减肥神药“司美格鲁肽”，就是这类药物中的佼佼者，它通过激活胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体，从而达到刺激胰岛细胞释放胰岛素，降低血糖的作用，于此同时，该类药物还能够调节食欲，抑制胃排空和胃肠道的蠕动，增加饱腹感，因此，在促进减肥方面，也有着高效的作用。

实际上，肠促胰岛素样肽并不只有GLP-1一种，肠道中还有其他的同类肽，如果一种药物能够同时激活更多的肠促胰岛素样肽，是不是能够起到更显著的降糖，减重等作用呢？好消息是，这样的药物目前已经上市，并已经在国内获得了批准，它就是具有双重受体激动作用的双靶点降糖药物——替尔泊肽。

替尔泊肽是独立于GLP-1受体激动剂类药物之外的一种新型多靶点药物制剂，它最早于2022年5月在美获批用于2型糖尿病的治疗，在2023年11月，该药物有获批用于肥胖症的治疗，而2024年6月，该药物在国内的上市申请也已经获批。该药物在降糖减肥的同时，还能够改善患者的生活质量，减少肥胖相关的并发症，能够扭转体重增加带来的健康不良影响。

近日发表在内分泌学前沿（Front . Endocrinol）上的一篇综述中，对替尔泊肽的重要药理作用进行了总结，结合这篇综述的内容，为大家介绍下这个新型的双靶点降糖药。

全球首款双肠促胰岛素样肽制剂

替尔泊肽是一种由 39 个氨基酸组成的线性合成肽，分子量约为 48 KDa，由结构上类似于胰高血糖素、人 GIP、GLP-1、艾塞那肽-4 的氨基酸序列“融合”而成。其中 19 个氨基酸与 GIP 相似。该肽序列在位置 2 处含有 Aib 残基，该残基占据 DPP-4 结合位点，从而产生 DPP-4 抗性。

此外，它在位置 20 处存在一个通过接头与赖氨酸残基连接的 C20 脂肪酸链，这使分子能够高亲和力结合循环白蛋白，从而将半衰期延长至 5 天，允许每周皮下给药一次。受体结合研究表明，它对 GLP-1R 和 GLP-1 的结合亲和力分别比天然 GIP 低 5 倍左右，与内源性 GIP 相似。事实上，从分子角度来看，它的强度与内源性 GIP 相当，但弱于天然 GLP-1（约 13 倍）。现有数据表明，高血糖可能导致 GIP-R 下调，从而降低其反应。然而，大量数据表明，使用能够恢复正常血糖状态的分子可以逆转这种抵抗。同时，GIP受体信号转导可阻断呕吐并减轻 GLP-1受体激活的其他不良副作用。因此，替尔泊肽的上市，增强了肠促胰岛素类药物的有效性并减少副作用。

替尔泊肽的药理生理作用

到目前为止，已对大鼠 β 细胞、重组 GLP-1受体 和 GIP-受体表达细胞系以及人类胰岛进行了体外临床前试验。这些研究表明，替尔泊肽对于GLP 和 GIP受体的组合激活作用，可显著促进胰岛素敏感性、食欲抑制和环磷酸腺苷 (cAMP) 代谢，效果显著优于单一药物（GLP 或 GIP）。与传统的减肥药物相比，这可显著提升减肥效果 (WL)。

小鼠模型的体内研究证实了上述结果，并强调了该药物的长期减肥效果。在肥胖小鼠中，T替尔泊肽干预已被证明可以增强 β 细胞增殖和功能，降低葡萄糖毒性并延长寿命，这也说明该类药物对于胰岛细胞的保护作用。

替尔泊肽的多器官保护作用

GIP 受体激活对其他组织能够产生的多效性作用（由典型的蛋白 G 偶联受体途径以外的机制介导）可能会带来额外的益处。替尔泊肽提高了胰岛素水平，降低胰高血糖素水平，可能对肝脏和肌肉产生间接影响。动物模型实验数据表明，GIP 可抑制外周动脉重塑，从而通过作用于心脏和血管中的受体表现出抗动脉粥样硬化活性。

GIP似乎还能减少自由基氧化应激物质。数据表明，GIP-受体的激活会降低脂肪组织炎症和细胞因子水平（如IL-6），并促进血清脂联素水平的升高，脂联素是一种具有抗炎作用和对糖尿病肾病有益作用的细胞因子，这可以解释它对肾脏的潜在有益作用。它还能诱导一氧化氮介导的血管舒张，因此可能对心血管疾病和肾脏产生正向的健康影响。

另一方面，在肾脏中，位于近端小管和肾小球前部的 GLP1-受体的激活会增加 cAMP 水平，进而触发 PKA 活性，抑制氧化性肾损伤，从而延缓糖尿病肾病的发展。对肾脏的作用似乎是直接通过影响肾小球旁装​置的肾素分泌细胞来实现的，这些细胞的刺激可能会导致排钠增加和减少高滤过，间接通过降低血管紧张素 II 水平、增加一氧化氮来导致内皮血管舒张和改善肾脏疾病的风险因素（高血糖、高血压、肥胖）。

替尔泊肽的疗效数据

第一个测试替尔泊肽临床疗效的临床试验是 SURPASS 计划，这是一项在三个独立队列中进行的六阶段试验 - 日本（SURPASS-J）、亚太地区（SURPASS-AP）和心血管结果试验（SURPASS-CVOT）。

在这些试验中，选择了3种不同的剂量（每周 5、10 和 15 毫克 替尔泊肽）的疗效和安全性与传统肠促胰岛素、基础胰岛素或安慰剂进行了比较。在所有试验中，替尔泊肽在降低糖化血红蛋白水平、降低血糖、减重和不良心血管事件风险方面均优于其对照药。

例如，在 SURPASS-2 研究中，剂量为 5、10 和 15 毫克的替尔泊肽平均使糖化血红蛋白降低了 -2.18% ，对比使用司美格鲁肽降低了 -1.86%，在减肥方面，使用替尔泊肽的患者体重降低了 9.3公斤，而司美格鲁肽组的平均体重减少了 5.7 公斤。

正在进行的 SURMOUNT 试验证实了 SURPASS 试验的结果。这些试验是专门为评估替尔泊肽 在肥胖管理中的有效性和安全性而设计的研究。这项四期试验的第一阶段已经得出结论，与安慰剂相比，替尔泊肽不但降低了2,539 名肥胖患者的体重，还使受试者的平均收缩压 (SBP)出现了具有临床意义的下降。值得注意的是，替尔泊肽还与患者血脂水平、腰围和空腹胰岛素水平的降低相关。

除此之外，在相关临床试验研究中，替尔泊肽还被证明在改善脂肪肝，改善睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病方面，有着良好的疗效和作用，当然这些作用，都是基于该药物良好的减重作用以及代谢改善作用，该药物的上市，为改善肥胖以及2型糖尿病患者的治疗，带来了一种新的选择，还可能会为肥胖治疗带来新的局面，是一种非常有潜力的新型降糖、减重药物。

参考文献：

Corrao S, Pollicino C, Maggio D, Torres A and Argano C (2024) Tirzepatide against obesity and insulin-resistance: pathophysiological aspects and clinical evidence. Front. Endocrinol. 15:1402583.