沈琳教授、周彩存教授、徐瑞华教授、王焕民教授：医保赋能，全面守护，拉罗替尼书写成人、儿童多瘤种获益新传奇

导读

神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合是多种癌症的致癌驱动因素，可见于各种成人和儿童实体瘤，给患者和家庭带来了沉重的医疗负担和生活压力。2024年11月28日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》重磅公布，其中，拉罗替尼作为一种新型口服小分子、高选择性、广谱的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，成功纳入医保目录，用于治疗患有NTRK融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。这一举措将为中国NTRK融合实体瘤患者提供更具经济性的“跨越瘤种、跨越年龄”的治疗选择，进一步推动抗肿瘤药物的可及性和可负担性。

在此背景下，医脉通特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授、同济大学附属东方医院周彩存教授、中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授、首都医科大学附属北京儿童医院王焕民教授，基于NTRK融合治疗现状，解析拉罗替尼对不同肿瘤类型、不同年龄患者所带来的全面获益。

多线布局，一线更优，

拉罗替尼造福NTRK融合泛瘤种患者

NTRK融合是儿童和成人多种肿瘤类型的致癌基因。由这些融合基因编码的融合蛋白具有酪氨酸激酶结构域，为肿瘤靶向治疗提供了新的靶点1。拉罗替尼是TRKA、TRKB和TRKC的高选择性强效抑制剂，可竞争性结合三者的ATP结合位点，干扰TRK激酶结构域自磷酸化，抑制TRK蛋白激活，减少下游信号传导，从而诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长

基于拉罗替尼在多种肿瘤类型患者中稳健和持久的疗效，2022年拉罗替尼在国内获批用于治疗NTRK融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，是靶向多种实体瘤的精准靶向药物。

2024 ESMO大会上公布了一项拉罗替尼在NTRK融合肿瘤患者中的疗效和耐受性汇总分析数据2，研究纳入了304例三项关键的临床试验（NCT02637687，NCT02576431和NCT02122913）中接受拉罗替尼治疗的非原发性CNSNTRK融合的肿瘤患者，涵盖肿瘤类型共计28种。主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1评估的客观缓解率（ORR）。数据截止日期为2023年7月20日。结果显示，在302例符合IRC评估条件的患者中，总体ORR为65%，儿童患者的ORR为54%。所有患者的中位缓解持续时间（DoR）为43个月、中位无进展生存期（PFS）为28个月、中位总生存期（OS）未达到（NR）。治疗相关不良事件（TRAEs）主要为1/2级，未出现治疗相关死亡。

图1 拉罗替尼治疗NTRK融合多瘤种患者的DoR、PFS和OS

无独有偶，2024 ESMO大会还探索了拉罗替尼在一线治疗的非原发性CNS NTRK融合的肿瘤患者中的疗效与耐受性3。研究最终共纳入三项关键的临床试验（NCT02637687 ，NCT02576431和NCT02122913）中101例共25种肿瘤类型接受拉罗替尼一线治疗的NTRK融合实体瘤患者。在100例符合IRC评估条件的患者中，总体ORR为77%，其中局晚期患者的ORR高达90%，基线转移患者的ORR为69%。所有患者的DoR为59个月、中位PFS为61个月、中位OS为NR。TRAEs主要为1/2级。该研究表明在拉罗替尼一线治疗中疗效更优，提示“好药先用”。

图2 拉罗替尼一线治疗NTRK融合多瘤种患者的DoR、PFS和OS

肺癌目前仍居癌症死亡病因之首，NTRK融合已被证实与肺癌的发生发展密切相关，其在NSCLC中的发生率约为0.2%。2024 ASCO大会更新了拉罗替尼治疗NTRK融合肺癌患者的长期随访数据4。截至2023年7月20日，研究共纳入两项关键的临床试验（NCT02576431和NCT02122913）中32例接受拉罗替尼治疗的NTRK融合肺癌患者。研究主要终点是IRC评估的ORR。研究结果显示，患者接受拉罗替尼治疗期间，中位至缓解时间（TTR）仅为1.8个月，IRC评估的ORR为66%，其中基线CNS转移患者的ORR为67%，患者中位DoR为34个月，中位PFS为22个月，中位OS达到了39个月。TRAEs主要为1/2级。提示拉罗替尼可在短时间内迅速为NTRK融合阳性NSCLC患者带来显著且持久的肿瘤缓解，且具有出色的颅内疗效。

图3 拉罗替尼治疗NTRK融合肺癌患者的DoR、PFS和OS

结直肠癌中NTRK融合频率约为0.2-0.4%，尽管NTRK融合在结直肠癌中很少见，但在微卫星高度不稳定(MSI-H)结直肠癌群体中存在频率较高(1-5%) 。2024 ASCO GI 大会公布一项在2期篮式试验(NCT02576531)中接受拉罗替尼治疗的转移性NTRK融合胃肠道肿瘤患者数据5。研究共纳入44例NTRK融合胃肠道肿瘤患者，主要终点是IRC评估的ORR。结果显示，患者TTR为1.8个月，在25例IRC可评估结直肠癌患者中，ORR为44%。结直肠癌患者中位DoR为27.3个月，中位为PFS为7.4个月，中位OS长达29.4个月。TRAEs主要为1/2级，没有患者因TRAE而停止治疗。该研究表明，拉罗替尼在NTRK融合胃肠道肿瘤患者中表现出快速、持久的缓解。

图4 拉罗替尼治疗NTRK融合结直肠癌患者的DoR、PFS和OS

甲状腺癌是非常常见的内分泌系统恶性肿瘤，NTRK融合可发生于部分甲状腺癌患者，2024 ASCO大会公布了一项拉罗替尼治疗NTRK融合甲状腺癌患者的长期疗效和安全性分析数据6。研究纳入31例NTRK融合甲状腺癌患者，其中包括24例分化型甲状腺癌（DTC）患者。疗效分析结果显示，31例患者整体ORR为65%，其中DTC患者的ORR高达79%，24例DTC患者中，中位DoR、中位PFS和中位OS分别为41个月，44个月以及NR。48个月DoR率、PFS率和OS率分别为34%、49%、86%。整体患者TRAEs主要为1/2级，没有患者因TRAE而终止治疗。该研究数据证明了拉罗替尼在NTRK融合DTC患者中兼具疗效和耐受性，为甲状腺癌患者提供了更多治疗选择。

图5 拉罗替尼治疗NTRK融合甲状腺癌患者的DoR、PFS和OS

综上所述，拉罗替尼在多瘤种NTRK融合实体瘤患者中，表现出快速且持久的疗效、延长的生存获益，并具有良好的耐受性。

无惧比较，拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤优势凸显

拉罗替尼在成人和儿童NTRK融合肿瘤患者中，相较于同类药物和非TRK抑制剂，展现出了明显的治疗效果优势。2024 ASCO大会公布的VICTORIA研究比较了3项临床试验（NCT02122913、NCT02576431、NCT02637687）中接受拉罗替尼与真实世界中非TRK抑制剂在NTRK融合实体瘤患者中的疗效数据7。研究纳入164例NTRK融合阳性实体瘤成年患者（拉罗替尼组n=82，非TRK抑制剂组n=82），采用精确匹配的方法，进行加权分析。加权分析结果显示，拉罗替尼组患者的中位OS（NR vs 37.2个月，HR 0.44，95% CI:0.23-0.83）、放射科评估的中位PFS（36.8 vs 5.2个月；HR 0.29,95% CI:0.18–0.46）、治疗持续时间（DOT：30.8 vs 3.4个月，HR 0.23 ,95% CI:0.15–0.33）都较非TRK抑制剂更优。由此可见，与非TRK抑制剂相比，TRK抑制剂拉罗替尼展现出了更优的疗效优势。这不仅为临床医生提供了强有力的实证支持，也能帮助他们更加精准地选择治疗策略。

图6 VICTORIA研究拉罗替尼 vs非TRK抑制剂患者的DoR、PFS和OS

另外一项研究通过匹配调整间接比较（MAIC）法评估了拉罗替尼和恩曲替尼在疗效和耐受性方面的差异。纳入的成人患者根据基线特征进行匹配8。评估结果显示，拉罗替尼和恩曲替尼治疗NTRK融合肿瘤患者的完全缓解（CR）率分别为20.3%和6.8%（PNTRK融合肿瘤患者中的耐受性相似。由此看出，拉罗替尼显示出较恩曲替尼更为显著的疗效优势，同时维持了相似的安全性。

图7 MAIC法比较拉罗替尼 vs恩曲替尼的PFS、OS

全年龄覆盖，拉罗替尼助力NTRK融合患儿重获新生

NTRK融合在不同肿瘤类型和不同年龄段患者人群中存在较大差异，儿童肿瘤患者中的整体发生率显著高于成人患者。拉罗替尼作为含新生儿适应症跨越不同瘤种的NTRK融合靶向药，为12岁以下NTRK融合儿童实体瘤患者带来生存希望。

2023 SIOP大会公布了一项拉罗替尼在儿童NTRK融合肿瘤患者中的研究9，拉罗替尼表现出优异的疗效和良好的耐受性。研究对NCT02637687和 NCT02576431两个临床试验中应用拉罗替尼治疗的NTRK融合肿瘤患者的数据进行分析。主要研究终点为IRC评估的ORR。在94例患者符合IRC评估的条件的患者中，ORR为84%，其中CR率为36%。中位DoR为38.4个月，中位PFS为36.1个月；中位OS未达到，4年OS率高达89%。拉罗替尼在儿童患者中耐受性良好。TRAEs主要为1-2级。

图8 NTRK融合肿瘤儿童患者的DoR、PFS和OS

EPI-VITRAKVI研究回顾性地评估了拉罗替尼在NTRK融合局部晚期或转移性婴儿纤维肉瘤（IFS）儿童患者中的治疗效果10。加权分析显示，相比于化疗，拉罗替尼组至治疗失败的时间更晚，至后续治疗时间、至致残手术时间和至完全手术切除时间均相对更久。

图9 EPI-VITRAKVI研究至治疗失败时间、至后续治疗时间、至致残手术时间和至完全手术切除时间

众望所归，拉罗替尼获国内外指南推荐

拉罗替尼适应症覆盖全年龄段人群，包括婴幼儿，针对NTRK融合的恶性肿瘤患者，拉罗替尼已经证实了其在广泛瘤种治疗中的疗效。同时，拉罗替尼耐受性良好，临床研究中，常见TRAE多为1/2级，无治疗相关的骨折、充血性心力衰竭、QTc间期延长等事件，患者依从性好11。基于拉罗替尼良好的疗效及耐受性，其获得了美国 FDA 和中国CDE优先审评，同时，FDA还授予了拉罗替尼“突破性疗法”和“孤儿药”认定。因疗效卓越，拉罗替尼以II期临床研究的结果获得全球上市许可。目前，拉罗替尼已被CSCO、ASCO、ESMO、NCCN、中华医学会等多项指南/共识推荐用于NTRK融合实体瘤的治疗，并被多国儿童专家共识推荐为TRK抑制剂12-19。其中《拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识》20、《儿童及青少年分化型甲状腺癌核医学诊治中国专家共识》21等仅推荐拉罗替尼治疗NTRK融合肿瘤。

图10 拉罗替尼获多国指南/共识推荐

医保加持，拉罗替尼惠及全人群

拉罗替尼作为跨越瘤种、跨越年龄的高选择性单靶点NTRK融合靶向药，解决了成人、儿童肿瘤的迫切治疗需求。此次拉罗替尼成功纳入国家医保目录，实现了对成人、儿童多种NTRK融合实体瘤患者医保适应症的全面覆盖，提升了罕见肿瘤治疗可及性。这无疑将进一步满足我国NTRK融合实体瘤患者的临床需求。期待未来拉罗替尼能够在肿瘤治疗中发挥更大的作用，为患者带来更多的生存机会和生活质量的提升。

沈琳 教授

北京大学肿瘤医院

北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家

消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任

历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委会主任委员

长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究

周彩存 教授

同济大学附属东方医院 肿瘤科主任

同济大学医学院肿瘤研究所 所长

CACA肺癌认证专家

CACA药物临床研究认证专家

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会常务委员

上海市抗癌协会副理事长

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会主任委员

徐瑞华 教授

中国医学科学院学部委员

中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长

教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任

中国临床肿瘤学会前任理事长

中国抗癌协会副理事长

中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员

中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员

中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员

以最后通讯作者（少量共同）在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（2）、Cancer Cell（3）、Ann Oncol(2)、JCO（2）、Lancet G&H（2）、JAMA Oncol（2）等发表高水平成果论文200 余篇（34篇IF>30），成果被写入57部国际指南，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数85。

以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共6项。

全国创新争先奖1项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。

王焕民 教授

主任医师、教授、博士生导师

国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科名誉主任

国际小儿肿瘤外科学会IPSO会员及教育委员会委员

亚洲小儿肿瘤协作组APHOG核心组成员

国家卫生健康委员会儿童恶性肿瘤外科专家委员会副主任委员

中华医学会小儿外科学分会委员及肿瘤学组组长

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会主任委员

中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会主任委员

北京抗癌协会小儿肿瘤专业委员会主任委员

参考文献：（向上滑动阅览）

1. 郝雪燕,等. 复发难治性实体瘤NTRK靶向治疗新策略. 国际肿瘤学杂志. 2020;47(7):423-427.

2. Drilon AE,et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in non-primary central nervous system (CNS) TRK fusion cancer. 2024 ESMO 627P.

3. David Hong. Efficacy and safety of larotrectinib as first-line treatment for patients (pts) with TRK fusion cancer: An updated analysis. 2024 ESMO 628P.

4. Drilon A, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion lung cancer. 2024 ASCO. Poster 434.

5. Shen lin, et al. Updated efficacy and safety of larotrectinib (laro) in patients (pts) with TRK fusion gastrointestinal (GI) cancer. 2024 ASCO GI Abstract 109.

6. Cabanillas ME,et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib (laro) in patients (pts) with TRK fusion thyroid carcinoma (TC). 2024 ASCO Poster 411.

7. Marcia S. Brose,et al. Outcomes of larotrectinib compared with real-world data from non-TRK inhibitor therapies in patients with TRK fusion cancer: VICTORIA study. 2024 ASCO abstract 3105.

8. Garcia-Foncillas J, et al. Indirect Treatment Comparison of Larotrectinib versus Entrectinib in Treating Patients with TRK Gene Fusion Cancers. Cancers (Basel). 2022 Mar 31;14(7):1793.

9. Federman N, et al. Long-term follow-up of the efficacy and safety of larotrectinib in pediatric patients with TRK fusion cancer. Poster presentation at SIOP 2023: Abstract 339.

10. Orbach D, et al. Comparison of clinical outcomes of patients with infantile fibrosarcoma treated with Larotrectinib in the SCOUT study versus historical cohort THE EPI-VITRAKVI STUDY. Oral presentation at SIOP 2023: Abstract 193.

11. 硫酸拉罗替尼胶囊说明书, 核准日期：2022.04.08；修改日期：2024.03.13.

12. 2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.

13. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for NSCLC-V7.2024

14. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Soft Tissue Sarcoma-V1.2024

15. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Thyroid Carcinoma-V3.2024

16. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Colon Cancer-V3.2024.

17. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for rectal cancer-V2.2024

18. Singh N,et al.J Clin Oncol . Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline. J Clin Oncol. 2022 Oct 1;40(28):3310-3322.

19. Hendriks LE, et al. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Apr;34(4):339-357.

20. 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会,等. 拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识. 中国肿瘤临床. 2023;50(17):865-872.

21. 中国临床肿瘤学会核医学专家委员会,等. 儿童及青少年分化型甲状腺癌核医学诊治中国专家共识(2022年版). 中国癌症杂志. 2022;32(5):451-468.

撰写：Ruth

审校：Ruth

排版：Yian

执行：Uni

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