How I Treat丨刘英教授：我如何治疗儿童T淋巴母细胞淋巴瘤

编者按：儿童T淋巴母细胞淋巴瘤作为一种儿童常见的恶性肿瘤，其治疗过程复杂且充满挑战。随着医疗技术的进步，包括CAR-T细胞治疗在内的综合治疗手段为患者带来了新的希望。然而，如何精准地制定治疗策略，降低肿瘤负荷，并确定最佳治疗时机，仍是当前研究的重点。在近日举办的“高博医学论坛——2024博仁血液学术大会”上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院张永红教授带来了儿童T淋巴母细胞淋巴瘤诊疗进展的精彩报告。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀团队刘英教授，进一步分享CAR-T治疗儿童淋巴瘤包括儿童T淋巴母细胞淋巴瘤的实践经验和最新进展。

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《肿瘤瞭望-血液时讯》：儿童淋巴瘤的细胞免疫治疗进展日益增多，请您介绍一下CAR-T在B细胞、T细胞儿童淋巴瘤的相关进展?

刘英教授：CAR-T细胞疗法主要用于治疗儿童复发/难治性B细胞淋巴瘤和T淋巴母细胞淋巴瘤。在复发/难治性B细胞淋巴瘤方面，成熟B细胞淋巴瘤是儿童非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，通过当前的分层化疗策略，其5年无病生存率已接近90%。然而，仍有10%～15%的患儿会进入复发或难治阶段。即便这些患儿接受了挽救性化疗及造血干细胞移植等强化治疗，其3年无病生存率仍低于30%。在此背景下，CAR-T细胞疗法因可显著提升完全缓解率，成为此类患儿的首选治疗方案。

为了进一步克服肿瘤病灶对CAR-T细胞的消耗，实现持续的完全缓解，张永红主任团队自2018年起，在全球范围内率先开展了针对不同B细胞靶点的CAR-T序贯治疗。这一创新举措显著提高了儿童复发/难治性伯基特淋巴瘤的长期无病生存率，使一年半以上生存率达到了78%。截至目前，接受CAR-T序贯治疗的患儿中，持续完全缓解时间最长已达六年半之久。

在复发/难治性T淋巴母细胞淋巴瘤方面，淋巴母细胞淋巴瘤是儿童非霍奇金淋巴瘤第二常见的亚型，其中T淋巴母细胞淋巴瘤占比高达80%。尽管分层化疗能将淋巴母细胞淋巴瘤的治愈率提升至近80%，但仍有20%的患儿面临复发或难治的问题。当前，国际上针对复发/难治性淋巴母细胞淋巴瘤的几种化疗方案疗效相近，中危复发/难治组患者的3年无病生存率为60%～70%，但高危复发/难治组患者的3年总生存率则低于30%。即便接受造血干细胞移植，高危复发/难治组患者的总生存率也仅提升至50%左右。因此，高危复发/难治组患者的远期预后仍不容乐观。

由于绝大多数复发/难治性T淋巴母细胞淋巴瘤患者属于高危复发组，故而在治疗方式上需进一步探索与创新。目前，采用将CAR-T治疗与二线化疗、靶向药物及移植结合的综合治疗模式，旨在提高复发/难治性T淋巴母细胞淋巴瘤的二次缓解率，并改善患者的远期预后。

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《肿瘤瞭望-血液时讯》：团队的CAR-T细胞治疗儿童T淋巴母细胞淋巴瘤的疗效如何，有哪些实战经验?

刘英教授：北京博仁医院张永红主任团队在过去3、4年间，针对复发/难治性T淋巴母细胞淋巴瘤的治疗难题进行了深入研究。团队采用上述提及的综合治疗模式，包括二线化疗、靶向药物、CAR-T治疗和造血干细胞移植，以提高二次缓解率和改善远期预后。然而，CAR-T治疗的难点和关键点在于CAR-T治疗介入的最佳时机以及CAR-T细胞的选择。

为了解决这些问题，团队对所收治的复发/难治性T淋巴母细胞淋巴瘤患者进行包括形态学、免疫学、遗传学、分子基因在内的MICM再整合诊断，并精细分析患者的病史和治疗过程，以识别其不良预后因素。同时，在二线化疗再诱导的每一个疗程中，均进行微小残留病（MRD）的评估，包括常规的影像和骨髓评估以及全面的分子评估。基于这些评估结果，对难治/复发T淋巴母细胞淋巴瘤患者进行再分层治疗。对于经二线化疗和靶向治疗后仍未达到分子水平缓解的患者，团队在两个疗程的诱导治疗后加入CAR-T治疗。通过CAR-T治疗达到分子水平缓解后，再桥接异基因造血干细胞移植，以进一步改善患者的预后。

病例1

患儿男性，5岁，在外院诊断为“T淋巴母细胞淋巴瘤Ⅲ期、CNS1、中危组”。接受三个疗程化疗后，其纵隔瘤灶在中期评估时仍见活性残留，危险分组被调整为高危。依据高危巩固策略，继续完成了三个疗程巩固化疗，却出现了骨髓复发。随后，患儿按照急淋白血病复发方案SJCRH ALLR17予再诱导治疗1个疗程，但骨髓肿瘤仍然持续进展，遂来本院就诊。

入我院时患儿骨髓中的白血病细胞已超过了90%，我们继续按照SJCRH ALLR17再给予一个疗程的诱导化疗加靶药治疗，但结果并不理想，骨髓没有得到明显缓解，仍有20%～30%的白血病细胞，无法选择自体CD7 CAR-T治疗。在患儿严重粒细胞缺乏持续近8周的情况下，我们决定采取同胞HLA全相合供者CD7 CAR-T治疗。回输CAR-T细胞大约一周后，患儿的骨髓达到分子水平缓解。在CAR-T治疗第19天时，为患儿桥接了异基因造血干细胞移植。截至目前，该患儿已持续处于缓解状态长达三年之久。这一病例极具挑战性，患儿不仅面临着白血病的持续进展，还伴有严重粒细胞缺乏。在这种情况下，我们并未放弃化疗，而在化疗加靶药的基础上又加入了异体CAR-T治疗和造血干细胞移植，最终取得了令人满意的治疗效果，堪称奇迹。

病例2

患儿女性，10余岁，在外院诊断为“T淋巴母细胞淋巴瘤Ⅲ期CNS2伴纵隔巨大瘤灶”。患儿在中期评估时，发现纵隔可疑瘤灶残留。经过高危巩固三个疗程的治疗后，纵膈瘤灶反而进展，再次形成了巨大瘤灶，遂来本院就诊。

我们为患儿提供了比较新的治疗方案——UKALLR3再诱导方案。患儿在第一个周期的诱导治疗中反应比较敏感，纵膈瘤灶缩小了90%以上，根据MRD评估标准，达到了治疗目标。因此，继续给予了第二个周期的诱导治疗，而未加入其他免疫治疗。然而，在第二个诱导疗程后再评估时，发现瘤灶并未进一步缩小，反而较之前稍微增大，存在再次进展的风险，于是我们决定加入了CAR-T治疗。与病例1存在骨髓进展和不适合进行自体CAR-T治疗不同，该患儿的骨髓始终未受累及，因此我们选择了自体CD7 CAR-T治疗。

患儿在CAR-T治疗一个月左右，就达到了缓解状态。随后，进行了异基因造血干细胞移植。目前，该患儿已持续缓解达一年半时间。

尽管我们在CAR-T治疗T淋巴母细胞淋巴瘤方面积累的病例数量有限，这主要是因为对CAR-T治疗适应证的严格把握，但从这两个病例可以看到，采用综合治疗模式——二线化疗联合靶向治疗，并依据肿瘤MRD进行精细分层的基础上，针对符合适应证的患儿，选择恰当的CAR-T治疗时机，能够有效改善患儿的预后。

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《肿瘤瞭望-血液时讯》：CAR-T细胞治疗儿童难治复发T细胞淋巴瘤，依然面临哪些挑战，还有哪些问题亟待解决?

刘英教授：与CAR-T治疗B细胞淋巴瘤不同，CAR-T治疗T淋巴母细胞淋巴瘤面临着一个重大挑战，即CAR-T治疗后引发的T细胞免疫功能缺陷，此缺陷难以通过替代性治疗手段解决，而仅能依赖造血干细胞移植重建患者的T细胞免疫功能，同时CAR-T治疗到桥接移植之间的时间非常短，通常只有一个月到一个半月。

在此有限的时间窗口内，实现复发/难治性T淋巴母细胞淋巴瘤患者的疾病缓解较为困难。这是因为T淋巴母细胞淋巴瘤复发时往往伴有较大的瘤灶，而要在一个月内完全消除这些病灶并不容易。若CAR-T治疗后患者病情未能实现缓解，无法及时实施造血干细胞移植，那么患者将陷入严重的免疫缺陷状态，面临高风险的严重病毒或真菌感染，甚至危及生命。

事实上，CAR-T治疗的难点并不在于其治疗过程本身，而在于前期的准备阶段，即如何通过恰当的治疗策略降低肿瘤负荷，并确定CAR-T治疗介入的最佳时机。张永红主任团队在该方面进行了一系列深入探索，包括MICM再整合诊断、全面评估患者的预后因素、采用二线化疗联合靶向治疗的综合治疗策略等，特别是在利用基因检测识别突变基因并联合相应靶药治疗方面取得了显著成效。总之，这些努力不仅提升了CAR-T治疗的成功率，也为患者提供了更加精准和个性化的治疗方案。

刘英

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

副主任医师

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院儿童血液/肿瘤科专家、病区主任、副主任医师，医学博士。从事儿科血液肿瘤专业30余年，1995年开始就职于解放军总医院儿童血液肿瘤科20余年，2019年加盟北京高博博仁医院儿童血液肿瘤科。擅长各种儿童血液肿瘤性疾病的诊断和治疗，对血液病化疗及危重症处理具有丰富的临床经验，尤其擅长儿童白血病和淋巴瘤的化疗及免疫靶向治疗，曾主持或参与多项临床实验研究和科研课题，以第一作者发表核心期刊论文20余篇，SCI论文3篇。

社会兼职：《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委、女医师协会靶向治疗专委会会员。主持及参与的临床研究：1. 不同B细胞靶点CAR-T序贯治疗儿童和青少年难治复发B细胞淋巴瘤的II期临床实验（ChiCTR2000030954）；2. 供者CD7 CAR-T细胞治疗儿童青少年难治复发T淋巴母细胞淋巴瘤的I期临床研究（ChiCTR2100045863）；3. 双抗原靶向CART联合单抗原靶向CART序贯治疗儿童青少年难治复发成熟B细胞淋巴瘤的I期临床研究（ChiCTR2100045864）。参与的课题研究：1. 国家杰出青年科学基金资助项目（39825111）：脐血造血干/祖细胞体外扩增的研究；2. 北京市自然科学基金资助项目（7032028）：抗B细胞肿瘤和调节免疫网络的抗原肽研究。