多学科联合，打造CAR-T+X细胞免疫治疗新模式

2012年，8岁的艾米莉·怀特海德，一个尝试了各种疗法均无效的急性淋巴白血病(ALL)患者，通过一次偶然而大胆的尝试改变了她的命运。艾米莉在生命垂危之际，接受了嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法，她成为全球第一个尝试CAR-T细胞免疫治疗的儿童，并取得了成功。之后的每一年，艾米莉都会在自己的社交账号上发布自己康复情况的照片。

CAR-T是近年来迅速发展的新型免疫疗法，目前已成为难治复发B细胞恶性肿瘤包括淋巴瘤、骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病的标准治疗手段，部分患者可通过CAR-T细胞治疗获得“临床治愈”，国内已有6款CAR-T产品上市。然而，仍有很多患者对CAR-T细胞耐药或在缓解后很快出现复发。

为解决CAR-T疗法存在的这个临床问题，上海市同济医院血液内科围绕“多学科协作、一站式服务”理念，联合院内病理科、影像科、检验科、放疗科和内外科等多个科室，对来院就诊的难治复发血液恶性肿瘤患者实施CAR-T治疗多学科合作诊疗，通过对患者病情特点和细胞遗传学特征进行充分评估，根据风险分层为患者提供个性化的CAR-T治疗方案和综合治疗策略，从而使这些患者达到CAR-T治疗疗效的最大化。该项目也于2021年入选国家临床重点专科建设项目。

上海市同济医院血液内科研究团队发现皮肤软组织浸润、肿瘤负荷和TP53突变等多种因素与淋巴瘤CAR-T治疗不良预后密切相关，并首次在国内建立了CAR-T疗效的预测模型。研究团队根据每位患者的不同疾病特点，从现有药物和（或）治疗手段入手，采取个性化的CAR-T联合治疗策略（CAR-T+X治疗模式），如对TP53突变亚型的患者可联合PD-1抗体，MCD亚型的大B细胞淋巴瘤患者可联合BTK抑制剂，肿瘤细胞NOXA低表达的患者可使用西达苯胺作为CAR-T细胞输注前的桥接治疗，对CAR-T细胞治疗后未获CR的患者序贯CD20CAR-T治疗等。上海市同济医院血液科自2023年起按照CAR-T+X模式治疗了30余名具有CAR-T预后不良因素的高危患者，6个月完全缓解(CR)率达到83%，较既往单药的CAR-T治疗数据（约40%）提升了1倍。团队曾治疗的一名大B细胞淋巴瘤患者，双表达并伴有TP53突变，在外院经过6次R-CHOP治疗后疾病依然进展，2023年7月PET-CT检查显示横膈上下多发肿大淋巴结受累，腹膜和皮肤软组织浸润，并且肿瘤负荷很高，2023年8月转至同济医院拟行CAR-T治疗。这位患者存在多种CAR-T预后不良的因素，对于这样的高危患者，血液科为其实施了“私人订制化”的CAR-T前的桥接方案和CAR-T后的巩固维持治疗，目前这位患者已经持续CR超过15个月。

与此同时，上海市同济医院作为牵头单位，成功申报了关于“弥漫大B细胞淋巴瘤专病对列数据库的建设”的上海申康三年行动计划项目。血液内科与时俱进，把大数据和临床相结合，开展中国恶性血液肿瘤治疗的真实世界研究，为能够真正了解我国这类疾病发生发展治疗情况提供有力武器，使得CAR-T+X治疗模式有了重要的数据支持，让“X”的选择更加精准、更加有效。