基于临床数据，看儿童退热药的优势剂型选择
发布时间：2024-07-27 07:20 浏览量：15
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发热是儿科最常见的临床症状，退热药物的应用以减轻发热所致的不适症状，从而改善临床状况为主要目的。在“菁英云讲坛·多发病临床诊疗培训项目”中，安吉县中医院医院常春阳医生围绕不同剂型的儿童退热药的疗效差异，深入探讨并分析了儿童退热药的合理用药选择，以期为临床提供优选策略。本文特此整理，以飨读者。
指南推荐：口服剂型为儿童退热首选
感冒、发烧和疼痛是儿童医院就诊的常见原因，布洛芬和对乙酰氨基酚是世界卫生组织和多国临床指南推荐用于儿童发热、疼痛对症处理的治疗药物，均具有很好的解热镇痛作用，且两者疗效相似（见图1）。
其中，非甾体抗炎药物（NSAIDs）布洛芬对机体产生作用后阻断前列腺素E（PGE2）生成，可促进机体散热，此类药物在发挥具体作用后可释放肿瘤坏死因子-α，有利于下调体温调节中枢，降低体温[1,2]。而解热镇痛抗炎药对乙酰氨基酚在应用药物后前列腺素水平处于逐步降低的趋势，有利于扩张外周血管，刺激出汗，最终降低机体温度。对乙酰氨基酚还可有效抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，可有效减少前列腺素E1、缓激肽、组胺的合成及释放，主要作用于神经中枢，促进中枢体温调节点降低，通过控制神经系统达到降温作用[1,2]。图1. 国内外指南对儿童退热药的一致推荐
研究显示，对乙酰氨基酚胃肠成分温和，对胃肠副作用较少。数据表明[3]，对乙酰氨基酚胃肠道安全性与安慰剂相似，胃肠黏膜损伤风险低。其在胃黏膜损伤评分与安慰相比无显著差异（p=0.8783），对十二指肠黏膜的损伤评分亦与安慰剂一致。美国劳伦斯大学指出[4]，胃肠炎应避免任何NSAIDs，如布洛芬或萘普生，因为这些药物会增加胃部不适。美国医药杂志表示[5]，对乙酰氨基酚（口服剂型）帮助缓解胃肠炎患者的疼痛或发热，口服补液溶液可以弥补因呕吐和腹泻引起的水分和电解质流失，可预防脱水。因此，国外机构推荐对乙酰氨基酚口服剂型为胃肠不适伴发热患儿退热的优选剂型。图2. 对乙酰氨基酚的胃肠粘膜状况综合评分
温和呵护，对乙酰氨基酚适用胃肠不适伴发热患儿
对于患有胃肠道疾病的患者，腹泻、恶心和呕吐为最常见的临床表现，如胃肠炎的腹泻发生率达90.6%，恶心呕吐发生率为72.7%[6]。在恶心呕吐事件中，严重呕吐发生率1%~2%，即为周期性呕吐综合征，每小时可能呕吐12次，严重呕吐的急性发作期推荐静脉注射/口服给药而非直肠给药[7,8]。此类患儿出现发热或不适，国外各大权威医疗机构推荐使用对乙酰氨基酚口服剂型治疗[4,5]对乙酰氨基酚是一种中枢解热药，抑制中枢神经系统中的COX通路，但对胃等外周组织无抑制作用[9]。研究显示[10]，对乙酰氨基酚整体胃肠道安全性较布洛芬高。因为左旋布洛芬单一方向转化为右旋，减缓右旋布洛芬消除，从而延长退热持续时间。而大部分如布洛芬等NSAIDs对胃等外周组织的抑制作用可产生不良反应，如发生胃溃疡和止血作用的改变等[11]。另有随机试验显示[12]，与布洛芬相比，由于治疗剂量的对乙酰氨基酚有长期安全追踪记录，其安全性也更高。图3. 对乙酰氨基酚和布洛芬的作用机制
对乙酰氨基酚混悬剂型是适用于儿童的口服剂型
既往退热药多以颗粒剂为主，但颗粒剂由于载药量低，无法制成高浓度药物；其次，相较口服混悬剂，颗粒剂的释药速率慢；再者，无论是对乙酰氨基酚，还是布洛芬颗粒剂，它们的苦味均较重，这导致患儿用药依从性差。因为苦味较其他所有味道，味蕾识别更敏感。儿童制剂对口味要求高，颗粒剂掩盖味道困难，因此不适于儿童服用。此外，颗粒剂剂量灵活性差，剂量不可控，且颗粒剂用法用量起始用药年龄间隔、体重间隔较大，不利于精准给药。
栓剂亦如颗粒，其在临床实践中易受到多种因素影响，生物利用度差异大[13]，同样不利于精准给药。研究显示[14]，大龄儿童的相对生物利用度（F直肠/口服）为0.52，而新生儿的相对生物利用度接近。而且，栓剂易受位置影响，导致吸收不稳定，个体血药浓度差异大，难以达到有效治疗剂量。目前，对乙酰氨基酚栓剂用法用量未根据体重换算给药剂量且用药年龄间隔大。随着研究的不断深入与探索，临床发现混悬剂型是对乙酰氨基酚适用于儿童的口服剂型。从成药角度来看，对乙酰氨基酚难溶于水，适宜制成混悬剂，且混悬剂剂量可控，利于精准给药；从依从性角度考虑，低龄儿童优先选择浓度高、相对体积小的滴剂，而且，儿童对药物剂量准确度及药物色泽、口味要求高。有鉴于此，与颗粒剂、栓剂相比，对乙酰氨基酚口服制剂更易于精准给药，极大地满足了患儿的用药需求。
图4. 乙酰氨基酚颗粒剂、栓剂和混悬剂的用法用量对比
基于儿童不同年龄合适的药物剂型
国内外权威医药机构均指出，应基于不同年龄段，为儿童选择合适的药物剂型。欧洲药品管理局指出[15]：另外，选择剂型时还应考虑健康状况、疾病特征和患儿行为特点。
解热镇痛药在儿童发热对症治疗中处方审核建议[16]医生处方时应考虑患儿特征，合理选用剂型和给药途径。
同一种药物，若剂型不同或给药途径不同，其体内可能产生不同的疗效或不良反应。在临床选用解热镇痛药时，应综合考虑患儿年龄、疾病的性质和药物特点等多种因素。
儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）建议[17]儿童用药的药学开发应在遵循常规药物开发的方法基础上重点考虑儿童人群的生理和病理特征，合理选择给药途径和剂型，确保制剂产品的计量准确性、给药便利性、患者可接受性等。
新生儿由于其生理发育的特殊性，需要特别关注新生儿给药途径和制剂的选择。当开发用于早产儿的直肠制剂时应特别谨慎，因为该类制剂可能损伤直肠组织导致感染。
坚实循证，对乙酰氨基酚高效退热
对乙酰氨基酚不仅在胃肠道安全性较高，其退热疗效更佳。我国一项对95例发热患儿进行观察的研究显示[18]，分别记录服用对乙酰氨基酚前及服用后不同时间患儿的体温，结果发现对乙酰氨基酚滴剂服药半小时后开始起效，退热效果最显著在服药后第2、3、4小时后，显效率为74.7%、86.3%、91.5%。图5. 对乙酰氨基酚混悬滴剂的退热效果
在不同剂型方面，临床报告总结资料显示，对乙酰氨基酚口服混悬液退热有效率高达98%，混悬滴剂有效率高达97%。
表1. 对乙酰氨基酚混悬滴剂/口服混悬液退热疗效
温馨提示：患儿发生呕吐时的护理措施
对于发生呕吐患儿的治疗，国内指南推荐[19]，如服用药物后立即出现呕吐，呕吐物中看见完整的片剂、胶囊剂和全部液体，如有必要，可考虑补服。如果服用时间超过15分钟，根据具体情况做出决定，需权衡错过一剂的潜在风险和补服后药物过量的危害。
国外专家行家庭护理建议[20]，在呕吐后的30-60分钟内，避免给患儿服用食物，给胃足够的恢复时间。在胃恢复后，给患儿服用少量液体，大概2-3汤匙，等待5分钟后，再大量摄入液体。此外，还应避免固体食物，呕吐后不要给孩子吃正餐，同时避免摄取奶制品。避免强烈刺激气味的食物及物品，如洋葱或香水，可能会加重症状。
参考文献：
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