早诊早治丨儿童慢乙肝尽早治疗或能获得更好的功能性治愈

乙肝病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染仍然是全球公共卫生的主要威胁。全世界约有8%–10%的新生儿通过乙肝表面抗原(HBV surface antigen，HBsAg)阳性的母亲感染慢性乙肝(chronic hepatitis B，CHB)，中国约有600万儿童感染该病毒。无论是免疫清除型CHB(immune clearance CHB，IC-CHB)还是免疫耐受型CHB(immune tolerant CHBIT-CHB)，乙肝e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)阳性的CHB儿童很少会在未接受抗病毒治疗的情况下自发清除HBsAg。

目前的抗病毒药物包括干扰素α(including interferon-α，IFN-α)和核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogs，NAs]，可有效抑制HBV复制并显著降低疾病进展为肝硬化和HCC的风险。然而，目前的抗病毒疗法很难实现功能性治愈，并且关于儿童治疗结果的数据有限。一项回顾性研究，评估了接受抗病毒治疗的活动性CHB儿童的功能性治愈率，医脉通特将其摘译，以供临床医生参考。

一、

研究方法

共计纳入372名1-16岁患有活动性CHB的患儿，并接受了NAs单药治疗或与IFN-α联合治疗，治疗期为24-36个月。所有患儿每3个月接受一次随访。功能性治愈定义为HBV DNA清除、HBeAg血清学转换、HBsAg清除。（图1）

图1 研究流程图

二、

研究结果

1. 患儿基线特征及功能性治愈相关因素

研究队列纳入2014年6月-2021年9月期间收治的372名IC-CHB患儿，HBeAg呈阳性，其中包括239名男孩和133名女孩，中位年龄为4.60岁。表1总结了患儿的基线特征，以及他们在36个月研究期结束时的治疗反应。

372例IC-CHB患儿36个月后的血清HBV DNA消失、HBeAg血清学转换和HBsAg消失的累积率分别为91.4%（340/372）、70.7%（263/372）和39.0%（145/372）（表1）。研究结束后，3种抗病毒方案的血清HBV DNA清除（P =0.418）、HBeAg血清学转换（P =0.591）和HBsAg清除（P =0.343）的累积率均无差异（表1）。然而，多变量Cox回归分析表明，基线年龄是影响HBsAg清除的重要独立因素（表1），而性别和基线定量HBsAg均会影响HBsAg清除。

表1 三个抗病毒方案组的基线特征和临床结果

2. 接受抗病毒治疗的IC-CHB患儿可获得更快、更累积的病毒抑制效果

分析显示，A组和B组患儿血清HBV DNA水平在治疗后6个月内急剧下降（图2a），到12个月末，已降至接近正常水平（图2a）。到24个月时，A组的血清HBV DNA水平低于B组，尽管这种差异略微超出了显著性阈值（P=0.078）。将372名患儿分为治愈或未治愈后，进一步分析显示，治愈患儿在6个月后的HBV DNA水平低于未治愈患儿（图2b）。治愈患儿的HBV复制抑制速度比未治愈患儿更快更深，尤其是在前12个月内。值得注意的是，虽然未治愈组患儿在研究结束时未实现功能性治愈，但大多数HBV DNA阳性患儿的HBV DNA水平在36个月时介于40-200IU/mL之间（图2b）。

对372名CHB患儿进行的两年龄分层分析显示，在开始抗病毒治疗后6、12、24和36个月，A组的HBV DNA清除率明显高于B组：分别为28.9%vs.19.0%；61.7%vs.38.8%；87.9%vs.77.6%和93.8%vs.86.2%(图2c)。在PSM组中也观察到了类似的情况(图2d)。如图2e所示，在36个月时，两个年龄较小的组（即1–

图2 随访期间血清HBV DNA水平的动态变化及累积HBV DNA清除率

3. 接受IC-CHB抗病毒治疗的幼儿累积HBeAg血清转化率较高

组A的基线HBeAg水平显著高于组B（P =0.004）（图3a）；然而，到24个月时，组A已显著下降（P =0.003）。同样，如图3b和c所示，组A中治愈亚组的HBeAg水平在治疗开始时显著较高，但到12个月时已降至显著低于未治愈亚组的水平（P=0.013，图3b）。此外，组B中治愈亚组与未治愈亚组的HBeAg水平直到24个月时才出现显著差异，此时治愈亚组的HBeAg水平显著低于未治愈亚组（P 

抗-HBe截断指数（COI）值降至

372名CHB患儿在36个月时累积HBeAg血清转换率均非常高[263/372（70.7%）]（表1）。基于双年龄分层的分析显示，6个月时A组HBeAg血清转换累积率是B组的1.81倍（25.0%vs.13.8%；P=0.014）。两组之间的这种显著差异在12、24和36个月时始终存在：分别为49.2%vs.22.4%、71.9%vs.41.4%和79.3%vs.51.7%（图3g）。此外，在PSM处理数据中观察到年龄效应，P 

图3 随访期间血清HBeAg和抗-HBe水平的动态变化及累积HBeAg血清学转换率

4. 接受IC-CHB抗病毒治疗的幼儿功能性治愈率更高

如图4a所示，A、B组患儿开始治疗后，血清HBsAg水平均持续下降，但A组患儿血清HBsAg下降幅度更大，且下降速度明显快于B组（图4a）。无论A、B组，治愈组患儿血清HBsAg下降速度均快于未治愈组（图4b、c）。因此，A组患儿开始治疗后，血清抗-HBs水平持续、快速升高，且高于B组（图4d），6个月时已远远超过B组（P ＝0.002）。与组A相比，其中治愈亚组的抗-HBs水平在各个时间点均明显高于未治愈亚组（图4e），而组B中治愈组与未治愈组的抗-HBs水平直至12个月均无明显差异（图4f）。

截至研究结束时，372名IC-CHB患儿的累计HBsAg清除率为39.0%(145/372)。A组256名患儿中，130名（50.8%）实现功能性治愈，而B组116名患儿中仅15名（12.9%）实现HBsAg消失（P 

图4 随访期间血清HBsAg和抗-HBs水平的动态变化及累积HBsAg清除率

5. 安全性评估

在接受抗病毒治疗的372名CHB患儿中，在36个月的随访期间均未观察到任何严重不良事件。然而，在接受IFN-α治疗的351名患儿中发生了轻度至中度不良事件。在IFN-α治疗期间观察到的最常见的两种不良事件是发热（219/351）和中性粒细胞减少症（203/351）（表2），其次是疲劳（114/351）、恶心（112/351）和脱发（81/351）。其他不良事件包括甲状腺功能障碍（27/351）、关节痛（17/351）、皮疹（15/351）、血小板减少症（13/351）和生长迟缓（5/351）。一旦停止IFN-α治疗，所有这些不良事件或症状都会自行缓解或逆转。从本质上讲，CHB儿童对抗病毒治疗表现出了可接受的安全性和耐受性。

表2 抗病毒治疗和随访期间发生的累积不良事件

三、

研究结论

研究发现接受抗病毒治疗的IC-CHB患儿具有较高的功能性治愈率，且年龄越小，功能性治愈率越高。这些发现为IC-CHB患儿的抗病毒治疗决策提供了初步证据。但还需要前瞻性、多中心、大样本的临床试验来证实抗病毒治疗对该病患儿的安全性和有效性。此外，功能性治愈率较高的相关病毒和免疫机制也需要在未来的研究中加以探讨。

参考文献：

Xie JZ, Lin X, Fan XY, et al. Global Burden and Trends of Primary Liver Cancer Attributable to Comorbid Type 2 Diabetes Mellitus Among People Living with Hepatitis B: An Observational Trend Study from 1990 to 2019 [J]. J Epidemiol Glob Health, 2024, 14(2): 398-410.