新研究发现了COVID-18诱发儿童多系统炎症综合征的发病机制

研究发现了儿童多系统炎症综合征（MIS-C）的发病机制。在 COVID-19 大流行的早期阶段，一些儿童在感染病毒后症状轻微或没有症状，但数周后却出现器官衰竭。经过积极治疗后，大多数人都康复了，但他们的突发疾病--被称为儿童多系统炎症综合征（MIS-C）--仍然是一个谜。

现在，由加州大学旧金山分校、陈-扎克伯格旧金山生物中心、圣裘德儿童研究医院和波士顿儿童医院的科学家组成的研究小组发现了导致其中许多病例的原因，这项研究对其他自身免疫性疾病也有借鉴意义。

研究人员发现，孩子们的免疫系统抓住了冠状病毒中与心脏、肺部、肾脏、大脑、皮肤、眼睛和消化道中的一种蛋白质非常相似的部分，并对自身组织发动了灾难性的攻击。这项研究于 8 月 7 日发表在《自然》杂志上，提供了迄今为止将病毒感染与随后的自身免疫性疾病联系起来的最清晰的联系之一。

加州大学旧金山分校儿科系重症监护研究员、本文第一作者亚伦-博丹斯基（Aaron Bodansky）医学博士说："多亏了我们这个世界一流的团队，我们找到了儿童如何患上这种神秘疾病的答案。我们希望这种方法能帮助我们在理解类似的免疫失调疾病方面开辟新天地，这些疾病困扰了我们几十年，比如多发性硬化症或1型糖尿病。"

COVID-19 给儿童带来的意想不到的后果

随着新型冠状病毒在数百万人中传播，MIS-C 病例不断增加，大约每 2000 名 18 岁以下儿童中就有 1 人感染 COVID。

阿德里安娜-伦道夫（Adrienne Randolph）是波士顿儿童医院的儿科重症监护医生，也是这篇论文的共同第一作者，她通过自己创建的名为"战胜 COVID-19"的全国儿科重症监护室网络追踪这些病例并收集病人样本。

兰多夫说："每当 COVID 在某个地区达到峰值，大约 30 天后，我们的重症监护室网络中就会出现这些看起来像脓毒性休克的孩子，但他们的各种感染指标都呈阴性。"兰多夫说："如果我们没有干预和支持他们，他们可能已经死亡。"

博丹斯基在加州大学旧金山分校治疗患有 MIS-C 的儿童时注意到，这种疾病与川崎病和其他罕见的儿科炎症性疾病相似，而他长期以来一直试图更好地了解这些疾病。

共同第一作者、加州大学旧金山分校糖尿病中心主任、医学博士马克-安德森（Mark Anderson）建议博丹斯基试试他和陈-扎克伯格旧金山生物中心主席乔-德瑞斯（Joe DeRisi）博士正在使用的一种名为噬菌体免疫沉淀测序（PhIP-Seq）的工具，探寻它能否发现 MIS-C 的病因。

PhIP-Seq 能在血液中筛查自身抗体，即错误地攻击人体而不是病毒等外界威胁的抗体。PhIP-Seq的通讯作者、加州大学旧金山分校生物物理与生物化学教授德瑞斯已经利用PhIP-Seq了解了严重的神经症状以及病毒感染与多发性硬化症之间的联系。

"我们想，会不会是免疫系统的某种触发因素导致了 MIS-C？安德森回忆道。"多亏了我们的儿科重症监护室参与的 Overcoming COVID-19（战胜 COVID-19）项目，我们意识到可能有足够的样本对患有 MIS-C 的儿童进行 PhIP-Seq 分析，并将他们的抗体与感染 COVID 但未患 MIS-C 的儿童进行比较。"

疾病现场的 SARS-CoV-2 指纹

经美国疾病控制和预防中心（CDC）批准，伦道夫将 199 名患有 MIS-C 的儿童样本送往加州大学旧金山分校，同时还送去了 45 份在 COVID 之后未患 MIS-C 的儿童样本。

PhIP-Seq发现，三分之一的MIS-C病例中存在一种名为SNX8的不知名人类蛋白质自身抗体。由于某种原因，免疫系统正在制造针对自身的抗体。

科学家们花了几个月的时间寻找这些自身抗体与SARS-CoV-2 之间的联系。一天深夜，当德瑞斯与博丹斯基一起在电脑屏幕上观察 SNX8 时，他灵光一闪。如果人类蛋白质与SARS-CoV-2的N蛋白有一部分相似，那会怎么样呢？

"我们在我的电脑上进行了分析--我自己做的--结果吻合！"德瑞斯回忆说。德瑞斯回忆道。"一模一样。这让我们大吃一惊。"

接下来，研究小组筛选了 MIS-C 儿童针对病毒蛋白质的抗体。这些抗体针对的正是N蛋白中与SNX8相匹配的部分。而健康孩子的抗体则针对N蛋白中与人类蛋白不相似的其他部分。

T 细胞的阴谋

自身抗体、SNX8和N蛋白之间的匹配是自身免疫反应过度的明显迹象。但有一个问题：抗体只能攻击血液中的威胁。SNX8隐藏在细胞内，它们看不到。

安德森和博丹斯基怀疑杀手 T 细胞参与了这起分子身份识别错误的病例，这种细胞会筛选人体细胞的内容物并摧毁受感染的细胞。加州大学旧金山分校神经病学教授、医学博士乔-萨巴蒂诺（Joe Sabatino）是这篇论文的共同作者，他发现 MIS-C 患者的一些 T 细胞似乎以 SNX8 为靶细胞。

为了证明这些 T 细胞确实在攻击这两个目标，圣裘德医院宿主-微生物相互作用教授保罗-托马斯博士和他的团队仔细筛查了一些 MIS-C 患者的 T 细胞，寻找与人类 SNX8 和病毒 N 蛋白匹配的 T 细胞。

通常，做这样的实验就像大海捞针。人体中的 T 细胞种类繁多，需要在实验室中培养或扩增，才能找到罕见的罪魁祸首。MIS-C 样品则不同。

托马斯是这篇论文的共同第一作者，他说："只要直接从患者体内提取这些T细胞，无需任何扩增，我们就能发现对这两种不同靶蛋白具有特异性的T细胞群。这给了我们极大的信心，相信这种与自身抗体特征相关的反应是在这些患者的一个亚群中自然激发的。"

大多数患过MIS-C的儿童已经完全康复，现在主要的重症监护室每年只接诊几例新病例，大多数是未接种疫苗的儿童。通过追踪从病毒到自身抗体再到T细胞的发病过程，这些发现为研究--并希望有一天能治疗--更普遍的自身免疫性疾病--指出了一条新的途径。

德瑞斯说："这篇论文很特别，因为它实际上找到了'烟枪'--是什么让这些孩子病得这么重。它打开了一扇门，让我们了解为什么会发生这么多感染后可怕的炎症性自身免疫事件。"

编译自/ScitechDaily