儿童血液病如何实现“防控诊治康”

■本报记者 张思玮

“随着医疗诊治水平不断提高、免疫治疗广泛开展，我国儿童急性白血病的生存率及生活质量显著提高。但是尚存在一系列瓶颈问题，如区域诊疗水平存在很大差异、难治/复发（R/R）血液肿瘤缺乏规范治疗方案。而新药及新型免疫治疗的适用范围及治疗时机、免疫技术体系的构建与应用等，仍是目前领域内前沿热点及共性难题。”

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）儿童血液与肿瘤诊疗中心教授竺晓凡、杨文钰在《中华医学杂志》刊发研究论文指出，如何推动儿童血液病的防、控、诊、治、康，成为医疗卫生乃至全社会亟待解决的问题。

ALL是儿童白血病发病率最高的类型

《国家儿童肿瘤监测年报（2022）》显示，2019—2020年我国儿童肿瘤发病率为125.72/100万，其中发病率排名前3位的疾病中，有两种为血液肿瘤性疾病，分别是白血病和淋巴瘤。其中，急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童白血病发病率最高的类型，占儿童白血病的70%，多发生于2~5岁，约占15岁以下儿童肿瘤患病人数的25%。

“因此，规范儿童急性白血病的诊治流程，进一步提高诊治疗效，改善患儿生存质量，是切实关系血液肿瘤疾病患儿生存及生活质量的重大民生问题。”竺晓凡说。

目前，我国已组建3个儿童白血病协作组，即中国抗癌协会儿童肿瘤协作组（CCCG）、中国儿童白血病协作组（CCLG）、华南儿童癌症协作组（SCCCG），并开展了一系列高水平前瞻性临床研究。

CCCG-2015有关儿童费城染色体阳性ALL研究结果显示，达沙替尼治疗组生存率明显优于伊马替尼治疗组。不过，2018年有研究报道显示，达沙替尼与伊马替尼相比，无生存获益。论文指出，上述两项研究结果不一致，原因可能与达沙替尼剂量增加后，抗肿瘤活性增强有一定关系。

此外，2021年CCCG首次采用多参数流式细胞术（MFC）检测脑脊液标本，提高了脑脊液白血病细胞的检出率，通过早期干预大大降低中枢神经系统白血病发生的风险。也有其他研究结果显示，儿童高危ALL可以通过VP脉冲治疗实现生存获益。

关于儿童急性髓系白血病（AML），2023年CCLG发表了全国多中心研究的成果，与柔红霉素、阿糖胞苷联合依托泊苷（DAE方案）相比，高三尖酯碱联合柔红霉素、阿糖胞苷（HAD方案）诱导缓解治疗初诊及R/R AML患儿的完全缓解（CR）率与生存率均提高。

CCLG-急性早幼粒细胞白血病（APL）2016诊治方案研究结果表明，砷剂联合全反式维甲酸（ATRA）是儿童APL安全有效的治疗方案。SCCCG-APL 2011年开展多中心、随机对照研究的中期结果表明，口服砷剂-中成药复方黄黛片与静脉砷剂在儿童APL疗效及安全性方面相当。

此外，一系列关于儿童特殊融合基因、AML危险度分层预后积分系统、白血病患儿生活质量及白血病发生、药物反应及复发耐药机制等的研究成果相继发表。

竺晓凡表示，未来应继续开展全国多中心协作、提倡诊治流程的同质化管理等，这对于我国儿童血液肿瘤整体诊治水平的提高、儿童肿瘤患儿生存质量的改善意义重大。

免疫疗法取得进展

近年来，免疫疗法在ALL中取得巨大进展，迄今已经发现多个ALL治疗靶点，如CD22、CD19、CD38、CD5、CD7等，并研发出一系列新型免疫治疗的药物及细胞产品。

据竺晓凡介绍，目前临床可及的免疫疗法主要包括CD3-CD19双特异性抗体（BiTE）、CD22-抗体耦联药物（ADC）及嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）。

免疫治疗有不同的适用范围及优缺点。竺晓凡建议，其一，BiTE更适用于低肿瘤负荷、无髓外白血病复发的患儿，其安全性好，不良反应发生率低；其二，INO单抗可与化疗药物联合使用，疗效得到肯定，但具有肝脏毒性及SOS发生风险，若桥接HSCT，建议与INO单抗使用间隔1~3月；其三，CAR-T可及性低于BiTE、INO单抗，但疗效得到肯定，尤其适用于单纯髓外或者骨髓联合髓外复发的患儿，其不良反应较BiTE、INO单抗明显，治疗过程中应密切监测患儿的生命体征。

提高规范化诊疗与同质化管理水平

竺晓凡表示，应着力推进儿童急性白血病诊疗规范化及同质化进程，筛选敏感残留病监测靶标，不断优化现有治疗方案，最大限度减轻近/远期不良反应，探索难治/复发急性白血病最佳治疗方案，加速开展新药临床研究等，这将是儿童急性白血病诊治领域的发展方向。

竺晓凡认为，未来儿童急性白血病防治发展仍应以落实规范化诊疗、强化同质化管理为着眼点，进一步细化危险度分层指标，优化微小残留病（MRD）指导下的个体化治疗方案，发挥全国多中心协作组的优势，并提高多学科协作与综合治疗模式的诊疗水平，开展更多的高水平新药临床研究；同时建立并完善急性白血病的登记系统、数据库及样本库，助力我国儿童血液肿瘤领域高质量创新发展，造福更多的患儿及家庭。

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