Nature | 如何利用大量的癌症基因组改善儿童白血病的治疗

一项基因组分析显示，一种主要影响儿童的侵袭性血液癌有15种不同的亚型，每种亚型与特定的治疗结果和药物反应性相关1。这项研究有望改善治疗手段——例如，可以避免某些儿童接受最剧烈的化疗方案，并为其他儿童提供最新的免疫疗法。

研究人员表示，这种详细的分类为靶向治疗铺平了道路，为患有T细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）的患者带来了希望，该病约占所有儿童癌症的5%。今天发表在《自然》杂志上的这项研究成果可能有助于预测哪些患者不太可能对治疗产生反应，并可能指导医生从一开始就选择更为有效的疗法。

“这是一项极好的研究，将成为一个极其宝贵的资源……对于治疗T-ALL患者的每个人来说，”比利时根特弗拉芒生物技术研究所的白血病遗传学研究员Jan Cools说，他并未参与这项研究。

正常的T细胞（人工着色）可能会被T细胞急性淋巴细胞白血病特有的异常免疫细胞挤出。图片来源：Steve Gschmeissner/科学图片库

恶化的干细胞

T-ALL发生时，骨髓中的一种突变干细胞会产生大量异常的T细胞，这是一种免疫细胞类型。虽然随着化疗的进步，T-ALL的生存率已有所提高，但研究合作者、宾夕法尼亚州费城儿童医院的小儿肿瘤学家David Teachey表示，仍有15%-20%的儿童和青少年经历复发或患有对标准治疗无反应的疾病形式。这意味着找到更好的生物学标志物以预测哪些T-ALL患者需要靶向治疗或新的治疗方式非常重要。

之前的研究已经确定了T-ALL的各种亚型，但没有任何研究规模足够大到仅凭遗传改变就能可靠地预测个体的疾病进程。因此，Teachey和他的同事们分析了超过1,300名接受相同治疗的T-ALL患者的整个肿瘤细胞和健康细胞的DNA序列。研究人员还检查了细胞RNA，以了解癌症样本中的基因活性是如何改变的。

基因组与结局的关联

分析发现了15种不同的T-ALL亚型，其中一些是以前未曾描述过的。每个亚型显示出独特的遗传改变和基因表达模式。研究人员发现，某些亚型的人群在治疗后更有可能在体内残留癌细胞，这可能导致疾病的复发。而具有其他亚型的人群更有可能无癌症生存，还有一个亚型更有可能导致身体其他部位出现另一种类型的癌症。

分析还显示，近60%与T-ALL相关的遗传改变发生在不产生蛋白质但可以影响基因活性的DNA片段中。这些改变常常导致基因的不适当激活，从而促成癌症的发展。

利用遗传和临床数据，研究人员根据风险级别将T-ALL分类为非常高风险、高风险、低风险和非常低风险。Cools表示，这种分类可能有助于医生为高风险个体推荐更强效的化疗或新的免疫疗法，而对于较低风险的人群，则采用较温和的治疗方案。

该研究的参与者来自美国、加拿大、澳大利亚、瑞士和新西兰。由于一个人的遗传背景会影响其对治疗的反应，研究合著者、田纳西州孟菲斯圣犹大儿童研究医院的血液学家Charles Mullighan表示，需要在不同人群中验证这些发现。

这项研究还强调了分析T-ALL患者肿瘤细胞全DNA序列的重要性。虽然由于成本原因，“全基因组测序”尚未普及，但Mullighan预计未来这种方法将更加普遍。“正是这类研究强有力地证明了我们应该越来越多地为这类白血病患者进行全基因组测序。”